Aantekening Allergie en Auto-immuniteit
Vragenuur Herhaling
T-celhulp nodig om isotype switching van de B-cel te kunnen laten
plaatsvinden. Als er alleen IgM te vinden is in het lichaam, kan je daaruit
concluderen dat er geen T-cellen betrokken zijn bij het immuunrespons.
TLR’s behoren tot het aangeboren immuunsysteem. TLR4 herkent
bijvoorbeeld alle bacteriën die LPS op hun membraan hebben. TLR5
herkent op z’n beurt enkel de bacteriën die flagellen hebben.
- Dendritische cellen, macrofagen, neutrofielen kunnen met behulp van
de TLR’s de ziekteverwekkers herkennen.
- De TLR’s kunnen een signaal afgeven waardoor de immature
dendritische cel kan uitrijpen tot een mature dendritische cel (onderweg
naar de lymfeknier) om vervolgens de bijbehorende T-cel te kunnen
activeren.
- De TLR zelf is geen co-stimulator! De expressie van de co-stimulatoire
moleculen vindt plaats nadat de TLR een signaal heeft afgegeven. Dus
het vindt vlak ervoor plaats.
- Signaal 1 betreft APC en signaal 2 betreft co-stimulatie. Om signaal 2 te
activeren heb je dus het signaal van de TLR nodig.
- Wanneer de rijpende dendritische cel naar de lymfeklier migreert,
neemt de expressie van de TLR steeds meer af.
CD28 van de T-cel gaat binden (bij herkenning) met B7 van de DC. De
eerstvolgende stap na de herkenning en activatie van de T-cel betreft de
deling. Hierbij ontstaan er geheugen T-cellen en effector T-cellen.
Bij CD4 T-cel zal er een co-receptor op de T-cel zitten die dient voor co-
stimulatie. Er wordt bepaald of deze T-cel een T-helper-2 of T-helper-1
wordt aan de hand van een signaal van de dendritische cel die wordt
overgedragen doormiddel van cytokinen.
Een T-cel wordt altijd twee keer geactiveerd. De eerste keer in de
lymfeklier en de tweede keer in het weefsel waarbij het zijn rol moet
vervullen. Bij de tweede keer wordt de geactiveerde T-cel een effectorcel
(bijvoorbeeld T-helper-1) en scheidt vervolgens TNF-alfa en IFN-gamma uit
om macrofagen te activeren om goed te functioneren (in geval het een T-
helper-1 is).
Een DC die wordt geactiveerd zonder een signaal van de TLR zal ook naar
de lymfeklier migreren, maar vervolgens tot een T-helper-2 (is ook CD4).
De geactiveerde T-cel zal dus delen als T-helper-2-cel, waarvan een deel
een actieve T-helper-2-cel wordt na tweede activatie in het doelweefsel).
Cross-presentatie vindt plaats in dendritische cellen en zorgen ervoor
dat het pathogeen zowel op MHC-I als MHC-II wordt gepresenteerd. Zodra
de dendritische cel een cytotoxische T-cel activeert in de lymfeklier zullen
er alleen twee signalen plaatsvinden, namelijk de MHC-I binding (met CD8
voor Tc en voor T-helpercellen wordt er CD4 gebruikt) en de co-stimulatie
tussen B7 (DC) en CD28. Het derde signaal, zoals bij de activatie van T-
helpercellen, namelijk het uitscheiden van een bepaalde cytokine (IL-12 bij
T-helpercellen) vindt niet plaats omdat er maar één smaak is van de
cytotoxische T-cellen.
-
,Hoorcollege 2 – Basis of immunological tolerance
Voorbeelden van auto-immuunziektes zijn diabetes mellitus en
reumatoïde artritis.
- Diabetes type 2 is niet auto-immuun, type 1 daarentegen wel.
- Diabetes type I komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. Over
het algemeen hebben vrouwen een hogere kans op het verkrijgen
van auto-immuniteit dan mannen.
Auto-immuunziekte
- Er wordt geen onderscheid meer gemaakt tussen lichaamseigen en
niet-lichaamseigen
- Dit is een adaptief immuunrespons dat leidt tot morbiditeit of
mortaliteit
Bij auto-immuniteit/autoreactiviteit spreek je van indicaties voor een
immuunrespons tegen lichaamseigen stoffen wat niet gepaard gaat met
symptomen.
- Veel voorkomend fenomeen
- Elk individu heeft de potentie om auto-immuniteit te ontwikkelen aan
de hand van T- en B-celreceptordiversiteit. Dit is logisch, aangezien
het doel van het maken van T- en B-celreceptoren is om zoveel
mogelijk epitopen te kunnen herkennen om voorbereid te zijn op
contact met een ziekteverwekker (zie generatie van T-celreceptoren
waarbij er meer dan 10 miljoen mogelijkheden zijn voor het maken
van een unieke T-celreceptor).
Classificatie van auto-immuunziekten:
1) Effectormechanisme (denk aan antilichaam (of B-cel) gemedieerd of T-
celgemedieerd)
2) Locatie van antigen waartegen het auto-immuunrespons is gericht
- Orgaanspecifiek
Type 1 diabetes (eilandjes van Langerhans, etc.)
Pernicious anaemia (maagimmuniteit; enzym dat maagzuur naar
buiten komt wordt aangevallen)
- Niet-orgaanspecifiek (oftewel systemisch)
Reumatoïde artritis (IgG, wat in het hele lichaam voorkomt, wordt
aangevallen)
Zowel de T- als B-cellen zijn betrokken bij auto-immuunziekten
Autoreactiviteit normaal of niet?
Onder normale omstandigheden herkennen alle BCR’s en TCR’s bij elkaar
elk antigen (zowel non-self als self). Ook gezonde individuen hebben
antilichamen tegen actine, DNA, collageen, albumine, IgG, IL-1-alpha, TNF-
alpha, insuline en thyroglobuline. Autoreactiviteit is dus ‘normaal’.
Niet iedereen ontwikkelt een auto-immuunziekte omdat er in een gezond
immuunziekte autoreactiviteit een fysologische rol heeft. Er vindt dus
gereguleerde autoreactiviteit plaats.
- Als bepaalde cellen/eiwitten/hormonen afgebroken moeten worden is
het handig om antilichamen tegen deze cellen/eiwitten te hebben om
de afbraak sneller te laten verlopen. Voorbeelden zijn signaalstoffen
en hormonen.
- Regulatie
- Misschien nog andere processen (nog niet duidelijk)
,Immunologische tolerantie
De definitie van immunologische tolerantie betreft specifieke
onderdrukking van immuunresponsen als gevolg van een eerder contact
met een antigen. Deze reactie wordt dus actief onderdrukt.
- Immunologische tolerantie zal met name optreden onder bepaalde
condities en/of met een bepaalde antigen als:
1) Het continu aanwezig is gedurende de immuunontwikkeling
2) Het aanwezig is in hele hoge of hele lage mate
3) Het toegediend wordt via mucosae (denk aan orale toediening die
vaak leiden tot tolerantie in het maag-darmstelsel)
4) Het gepresenteerd wordt aan T-cellen zonder co-stimulatie (met
anergie als resultaat, ofwel ‘immunologische doofheid’)
Waar vindt immunologische tolerantie plaats?
Een deel van de gemaakte B- en T-cellen worden op de plek waar ze
uitrijpen geselecteerd op of ze wel of niet tegen zichzelf zijn gericht. Zodra
ze wel op zichzelf gericht zijn, worden ze uitgeschakeld middels deletie. Op
deze manier zorgt het lichaam ervoor dat het lichaam tolerant is tegen
zichzelf. Dit wordt ook wel centrale tolerantie genoemd.
- Zodra de desbetreffende T-cellen niet uitgeschakeld kunnen worden
middels deletie, vindt er actieve onderdrukking plaats.
Er kan ook perifere tolerantie ontstaan, dus op alle plekken behalve de
thymus en het beenmerg.
Centrale tolerantie van B-cellen
Immature B-cellen horen in het beenmerg normaliter geen zelf-antigenen
tegen te komen. Zodra dit wel gebeurt, zal er cross-linking plaatsvinden
tussen het multivalente self-antigeen en de immature B-cel. Hierdoor vindt
er klonale deletie plaats van de B-cel met apoptose als gevolg. Er vindt dus
geen B-celrespons plaats tegen een self-antigeen.
- Als je een pasgeboren muis neemt en de muis ouder laat worden en
vervolgens de milt ervan isoleert, dan heb je allerlei verschillende
BCR’s die gericht zijn tegen een bepaald bacterieel antigeen. Hierbij
zijn de auto-reactieve self-antigenen verwijderd. Wanneer je deze
self-antigenen injecteert in een jonge muis en deze muis volwassen
laat worden en vervolgens de B-cellen isoleert, zul je geen B-cellen
aantreffen die reageren op de bacteriële antigen (???).
Wanneer een immature B-cel een oplosbare self-antigen herkent, zullen de
self-antigenen binden aan de immature B-cel en zal de B-cel het overleven
en toch in de periferie terechtkomen. Echter, deze herkenning zorgt ervoor
dat de B-cel anergisch wordt.
Centrale tolerantie van T-cellen
Als er een T-cel in het beenmerg wordt gevormd, zal het als pre-T-cel naar
de thymus migreren.
1) In de thymus krijgt de desbetreffende T-cel zijn TCR. Vervolgens maakt
deze T-cel, met zijn TCR, contact met MHC-eiwitten (positieve
selectie). Als dit niet kan plaatsvinden, zal deze T-cel in apoptose
gaan.
, 2) Vervolgens gaat deze T-cel de negatieve selectie door. Dit houdt in
dat als de T-cel met zijn TCR MHC-moleculen waar een self-antigen in
zit herkent, zal het ook uitgeschakeld worden.
3) Alle T-cellen die alles herkennen behalve de self-antigens verlaten de
thymus en komen terecht in de lymfatische circulatie. Dit betreft maar
1% van alle aangemaakte T-cellen in het beenmerg.
Op het moment dat de negatieve selectie plaatsvindt en dat de T-cel met
een hele lage affiniteit binden aan MHC-moleculen waar een self-antigen
zit, zullen uitrijpen tot CD4+CD25+-regulatoire T-cellen die een rol
spelen in de onderdrukking van bepaalde immuunresponsen.
De functie van de thymus is omgekeerd gecorreleerd met incidienties van auto-
immuunziekten
Op het moment dat het lichaam ouder wordt, zal de thymus krimpen
(involutie). Zodra de thymus kleiner wordt, zal er ook steeds minder
negatieve selectie plaatsvinden. Volgens deze grafiek zie je dus dat de
incidentie van auto-immuunziekten ook toeneemt met de leeftijd.
Deze grafiek is ook van toepassing op B-celgemedieerde auto-
immuunziekten omdat T-cellen de B-cellen helpen in bijvoorbeeld isotype-
switching en dergelijke.
Centrale tolerantie is niet genoeg
De centrale tolerantie is niet 100% efficiënt, omdat:
- De grootte/functie van de thymus afneemt met de leeftijd
- Auto-reactieve T-cellen kunnen ontsnappen aan de negatieve
selectie in de thymus
Als het zo is dat een bepaald eiwit dat wel elders in het lichaam
voorkomt maar niet in de thymus tot expressie worden gebracht,
zullen auto-reactieve T-cellen tegen dat desbetreffende eiwit de
negatieve selectie doorstaan en toch in het lichaam terechtkomen.
Perifere tolerantie B-cellen
De perifere tolerantie is een back-upmechanisme dat ervoor zorgt dat niet
alle ouderen later een auto-immuunziekte oplopen.
De B-celreceptoren kunnen na de negatieve selectie nog een beetje
veranderen. Als een BCR een oplosbare self-antigen herkent, kan deze B-
cel nog in apoptose gaan. Dit vindt dus plaats in secundaire lymfoïde
organen (witte pulpa in de milt, de MALT, GALT en lymfeklieren) en lijkt
enigszins op negatieve selectie.
Perifere tolerantie T-cellen
MHC-I komt voor op alle cellen met een celkern. MHC-II komt
alleen voor op antigeenpresenterende cellen (APC’s). Bij een
chronische ontsteking kunnen cellen die normaliter alleen MHC-I hebben
ook antigenen presenteren met MHC-II.
Lipid rafts betreffen dat de TCR’s en de MHC-receptoren gaan clusteren
wanneer ze aan elkaar binden met een antigeen ertussen. Dit is hoe het in
de werkelijkheid aan toe gaat.
Figuur A geeft de normale omstandigheden aan (er is dus geen sprake van
tolerantie) waarbij er co-stimulatie optreedt. Dit is de normale reactie van
