BOKS uitwerking M13
Anatomie en fysiologie
Uitleggen oorsprong en ontwikkeling cellen bij immuniteit betrokken
De cellen van het immuunsysteem bestaan uit diverse typen leukocyten, deze kunnen de circulatie verlaten om in weefsels te
functioneren. Leukocyten kunnen worden onderscheiden in twee groepen gebaseerd op de stamcel uit welke ze ontstaan:
myeloïde cellen en lymfoïde cellen.
De myeloïde cellen bestaan uit neutrofielen, basofielen, eosinofielen en monocyten. Deze functies worden later
omschreven. Andere immuuncellen uit myeloïde cellen zijn macrofagen welke gevormd worden uit monocyten die door
de bloedvatwanden gaan om in de weefsels te fungeren als macrofagen. Hun voornaamste functie is fagocytose.
Macrofagen zijn tactisch verdeeld in het lichaam en bevinden zich bijvoorbeeld in grote getalen in het epitheel dat in
contact staat met de buitenwereld zoals de huid en inwendige oppervlakken in het respiratoire en digestieve systeem. In
diverse organen bekleden zij ook de bloed en lymfevaten. Ook andere cellen uit myeloïde cellen kunnen een
fagocyterende werking hebben, dit zijn dendritische cellen. Deze zijn zeer bewegelijk en bevinden zich in haast alle
weefsels en voornamelijk daar waar inwendig en uitwendig milieu elkaar ontmoeten. Wanneer geactiveerd, produceren
dendritische cellen gefagocyteerde pathogenen en migreren door lymfe naar secundaire lymfatische organen zoals de
milt waar zij immuuncellen activeren. Mestcellen worden gevonden in verbindende weefsels voornamelijk onder de
epitheellaag van het lichaam, deze ontstaan uit de ontwikkeling van een unieke set beenmerg myeloïd cellen in het bloed
en verlaten het bloed om in de verbindende weefsels te komen. Hier differentiëren ze en delen ze. Volwassen mestcellen
(behalve basofielen, welke er op lijken) worden normaal niet in het bloed gevonden. Hun voornaamste functie is het
uitscheiden van chemische stoffen zoals histamine via hun cystosolische blaasjes. Histamine helpt het stimuleren van de
immuunrespons.
De tweede groep leukocyten, lymfoïde cellen, bestaan uit diverse lymfocyten waaronder B-lymfocyten (B-cellen), T-
lymfocyten (T cellen), natural killer (NK) cellen en plasmacellen. Plasmacellen zijn niet echt een celtype maar ontstaan
uit de differentiatie van B-cellen tijdens immuun responsen. In onderstaande tabel staan de functies beter uitgewerkt.
Lymfocyten dienen als herkenningscellen in adaptieve immuun responsen en zijn essentieel voor alle aspecten van deze
responsen. Ten tweede, neutrofielen, monocyten, macrofagen en dendritische cellen hebben vele functies maar
voornamelijk belangrijk is hun mogelijkheid om inflammatoire mediatoren uit te scheiden en om als fagocyten te
fungeren.
Naam Afkomst Functies
Neutrofielen Beenmerg Fagocytose, uitscheiding chemicaliën bij inflammatie (vasodilatoren, chemotaxinen
etc.)
Basofielen Beenmerg Soortgelijke functie mestcellen in weefsels
Eosinofielen Beenmerg Vernietigen multicellulaire parasieten, nemen deel aan overgevoeligheidsreacties
Monocyten Beenmerg Transformeren in macrofagen in weefsels
Lymfocyten Groeien in beenmerg (B- Fungeren als herkenningscellen in specifieke immuun responsen en zijn essentieel
cellen en NK-cellen); voor alle aspecten van deze responsen.
geactiveerd in perifere
lymfoïde organen
B-cellen Initiëren antilichaam gemedieerde reacties door specifieke antigenen aan plasmareceptoren van B-cellen te binden.
Dit zijn immunoglobulinen. Na activatie worden ze omgezet naar plasmacellen welke antilichamen uitscheiden.
Daarnaast presenteren ze antigenen aan T-cellen
CD8+-cellen Binden aan antigenen op plasmamembranen van targetcellen (geïnfecteerde cellen, kankercellen, een
(Cytotoxische T- transplantatiecellen) en vernietigen deze direct
cellen)
CD4+-cellen Scheiden cytokinen uit die helpen B-cellen, cytotoxische T-cellen, NK-cellen en macrofagen te activeren
(T-helpercellen)
NK-cellen Binden direct en non-specifiek aan virus-geïnfecteerde cellen en kankercellen en doden deze
Plasmacellen Perifere lymfoïde organen Scheiden antilichamen uit
(differentiëren uit B-cellen)
Macrofagen Beenmerg (zitten in bijna alle Fagocytose, extracellulaire doding via uitscheiding toxische stoffen, verwerken en
weefsels en organen, presenteren antigenen aan T-helpercellen, uitscheiding cytokinen betrokken bij
ontstaan uit monocyten) inflammatie, activatie en differentiatie van T-helpercellen en systemische reacties op
infectie/verwonding (acute fase reactie)
Dendritische Bijna alle weefsels en Fagocytose en antigeenpresentatie
cellen organen (microglia in CZS)
Mestcellen Beenmerg (zitten in bijna alle Uitscheiding histamine en andere stoffen die betrokken zijn bij inflammatie
weefsels en organen,
ontstaan uit
beenmergcellen)
,Uitscheiding stoffen immuuncellen
Bovengenoemde cellen van het immuunsysteem scheiden veel eiwitboodschappers uit die de mitose reguleren en daarnaast
fungeren in aangeboren en adaptieve/verworven immuunresponsen. Cytokine is de verzamelnaam voor deze boodschappers
waarvan ieder weer een eigen naam heeft. Cytokinen worden door verschillende individuele cellen gevormd. De grote
meerderheid van hun acties vindt plaats daar waar ze zijn uitgescheiden. Cytokinen acteren als een autocriene of paracriene
substanties. Cytokinen verbinden de componenten van het immuunsysteem aan elkaar. Ze zijn de chemische verbinding die
ervoor zorgt dat verschillende immuuncellen kunnen communiceren. Dit heet crosstalk en is essentieel voor goede timing van
de functies van het immuunsysteem. De meeste cytokinen worden door meer dan een type cel in het immuunsysteem
uitgescheiden en ook door diverse niet immuuncellen. Onderstaande tabel laat enkele cytokinen zien.
Cytokine Afkomst Target cellen Functies
IL-1, IL-6 en TNF-α Antigeen T-helpercellen; Stimuleren IL-2 receptor expressie, zorgen voor koorts,
presenterende cellen bepaalde breincellen, stimuleren systemische reacties op ontsteking, infectie en
zoals macrofagen systemische cellen verwonding
IL-2 Meeste immuuncellen T-helpercellen; Stimuleren proliferatie en promoten omzetting naar
cytotoxische T-cellen; plasmacellen
NK-cellen; B-cellen
Interferon (type 1) Meeste celtypen Meeste celtypen Stimuleren cellen om antivirale eiwitten te vormen
(aangeboren respons)
Interferon (type 2) NK cellen en NK cellen en Stimuleren proliferatie en secretie van cytotoxische
geactiveerde T-cellen macrofagen onderdelen
Chemokinen Beschadigde cellen Neutrofielen en andere Faciliteren ophoping van leukocyten op beschadigde
waaronder leukocyten weefselplekken en bij ontsteking
endotheelcellen
Aspecifieke en specifieke afweer
Aangeboren/aspecifieke afweer
Aangeboren immuun responsen verdedigen tegen vreemde cellen of materie zonder dit te hoeven herkennen. Deze afweer
herkent enkele algemene moleculaire eigenschappen die de indringer als vreemd markeren. De aspecifieke afweer maakt
geen onderscheid tussen soorten indringers en is te verdelen in eerste- (buitenkant van het lichaam) en tweedelijnsafweer
(witte bloedcellen).
1. De eerstelijnsafweer is een mechanische barrière die het binnengaan van bacteriën, virussen en schimmels tegengaat.
Vooral de huid vormt deze barrière, deze bestaat uit meerdere lagen van verschillende epitheelcellen. Ook de slijmlaag
die het lumen van de darmen, luchtwegen en vrouwelijke genitaliën bedekt, bestaat uit epitheel. De dekweefsels van
verschillende lichaamsorganen vormen de grens tussen het inwendige en uitwendige milieu. Hoesten, niezen en braken
zijn een lichaamsreactie tegen indringers. Ook tranen en urine doen dit.
2. De tweedelijnsafweer treedt op als een ziekteverwekker toch het lichaam binnen komt. De tweedelijnsafweer bevindt
zich in het bloed, weefselvloeistof en in lymfevaten. Deze afweerlinie bestaat uit diverse soorten leukocyten.
- De eerste soort is de neutrofiele granulocyt is de eerste leukocyt die een indringer tegenkomt. Deze werkt volgens
fagocytose. 60-70% van de granulocyten is een neutrofiele granulocyt. Deze granulocyten blijven 1 dag in de bloedbaan
en vervolgens 205 dagen in weefsels. Jonge neutrofielen treden op bij acute ontstekingen en hebben een staafvormige
kern. Oudere neutrofielen treden op bij chronische ontstekingen en hebben een segmentvormige kern. Neutrofielen
produceren o.a. het ijzerbindende eiwit lactoferrine waardoor bacteriën sterven die ijzer nodig hebben. Neutrofilie
vergroot het aantal neutrofielen
Andere soorten granulocyten zijn:
- 1-4% van de granulocyten zijn eosinofiele granulocyten. Deze verteren meercellige organismen. Ze spelen een belangrijke
rol bij allergie. Eosinofilie vergroot het aantal eosinofiele granulocyten
- 0-1% van de granulocyten zijn basofiele granulocyten. Deze hebben een relatie met mestcellen.
Na fagocytose worden de antigenen van de indringer op een MHC II-molecuul (bevindt zich aan oppervlakte van macrofagen)
getoond waarna de specifieke afweer (cellulair en humoraal) wordt bevorderd.
- De tweede soort is de NK-cel (lymfocyt). Deze cellen zijn constant bezig de cellen die ze tegenkomen te scannen op MHC-
I moleculen (bevinden zich aan de oppervlakte van alle cellen behalve ery’s) die eiwitten presenteren die in de cel
geproduceerd worden. Als er een lichaamsvreemd eiwit gepresenteerd wordt zal de NK-cel de cel vernietigen.
De aspecifieke afweer bestaat uit een humorale component het complementsysteem, dit is een groep eiwitten die na
activatie een cascade vormen. Dit is verantwoordelijk voor immuunherkenning. Het complementsysteem is verantwoordelijk
voor extracellulaire doding van pathogenen zonder fagocytose. Complement eiwitten circuleren altijd door het bloed in een
,inactieve status. Bij infectie of celschade worden deze eiwitten geactiveerd waardoor een cascade in gang gezet wordt en
allerlei eiwitten worden geactiveerd. Dit is een enorm complex systeem.
Daarnaast is er een inflammatoire component Deze is te verdelen in drie delen:
- Vasodilatatie en verhoogde permeabiliteit voor eiwitten. Door diverse chemische mediatoren verwijden de meeste vaten
uit de microcirculatie in een geïnfecteerd of beschadigd gebied. De mediatoren zorgen er ook voor dat de lokale
capillairen en venulen permeabel worden voor eiwitten doordat hun endotheelcellen samentrekken. Hierdoor openen er
ruimtes waardoor eiwitten kunnen passeren. De aangepaste waarde van deze vasculaire veranderingen is tweedelig: (1)
de verhoogde bloedstroom naar het aangedane gebied verhoogd de hoeveelheid eiwitten en leukocyten in dat gebied en
(2) de verhoogde permeabiliteit voor eiwitten zorgt ervoor dat de plasma eiwitten die deelnemen bij inflammatie in de
interstitiële vloeistof kunnen. Door permeabiliteit ontstaat zwelling (tumor) en door vasodilatatie ontstaat verhoogde
doorbloeding en verwarming (rubor en calor)
- Chemotaxis is het verschijnsel dat organismen (micro-organismen maar ook meercellige organismen) zich verplaatsen als
gevolg van de (verschillen in) concentratie van bepaalde stoffen in de omgeving (concentratiegradiënten). Zo kan het zijn
dat macrofagen naar de ontstekingshaard worden aangetrokken door stoffen die worden uitgescheiden door de
bacteriën die de ontsteking veroorzaken.
- Fagocytose. Zodra neutrofielen en andere leukocyten aankomen in het aangedane gebied, start het proces van
fagocytose. Hierbij is de hoofdstap het contact tussen de oppervlakken van de fagocyt en de pathogeen. Een van de
hoofd redenen voor fagocytose tijdens dit contact is de interactie van de fagocyt receptoren met bepaalde stoffen in de
pathogenen. Zodra een fagocyt een pathogeen heeft opgeslokt heet het een fagosoom. Membranen van fagosomen en
lysosomen fuseren tot fagolysosomen. Hierbinnen breken lysosoom enzymen de macromoleculen van de microbe af.
Andere enzymen in de fagolysosoom membraan produceren stoffen zoals stikstofoxide en waterstofperoxide en andere
oxiden welke de macromoleculen van de microben snel afbreken. Daarnaast scheiden fagocyten ook antimicrobe stoffen
uit in de extracellulaire vloeistof die pathogenen afbreken zonder fagocytose.
Specifieke/adaptieve/verworven immuunrespons
De typische adaptieve immuunrespons bestaat uit drie stappen:
1. De ontmoeting en herkenning van antigenen door lymfocyten. Elke lymfocyt heeft een receptor die een specifiek
antigeen kan binden. Als ooit dit antigeen in aanraking komt met de lymfocyt herkent hij deze en binden ze elkaar.
2. Lymfocytactivatie. Na binding van een receptor aan een antigeen wordt de lymfocyt geactiveerd. Er vind hierna
celdeling plaats waardoor vele dochter lymfocyten gevormd worden welke allen dat specifieke antigeen kunnen
herkennen: klonale uitbreiding. Sommige lymfocyten fungeren na activatie als effector lymfocyten maar sommigen
worden apart gezet om tot geheugencellen om te zetten voor een eventuele her besmetting in de toekomst.
3. De aanval door geactiveerde lymfocyten en hun uitgescheiden stoffen. Geactiveerde B-cellen worden plasmacellen
die antilichamen uitscheiden, deze zorgen dat immuuncellen ze kunnen aanvallen. Geactiveerde cytotoxische T-cellen
vallen cellen direct aan en doden deze. De meerderheid van de T-, B- en plasmacellen sterven hierna (apoptose)
Bij de adaptieve immuunrespons spelen meerdere lymfoïde organen en lymfocytbronnen een rol:
Het grootste deel van de tijd is de meerderheid van de lymfocyten niet echt in het bloed maar opgeslagen in de lymfoïde
organen. Deze zijn verdeeld in primaire en secundaire lymfoïde organen.
- De primaire lymfoïde organen zijn het beenmerg en de thymus. Hier worden de lymfocyten in eerste instantie gevormd.
Zij leveren volwassen lymfocyten die nog nooit geactiveerd zijn door een specifiek antigeen.
- De secundaire lymfoïde organen zijn lymfeknopen, het maag-darmstelsel, ademhalingsstelsel, de urinewegen en
genitaliën. Hier worden de lymfocyten uit de primaire lymfoïde organen geactiveerd om deel te nemen aan adaptieve
immuunresponsen.
De thymus ligt in het bovenste deel van de borst en de grootte hangt af van de leeftijd (groter op jongere
leeftijd) en vervet op latere leeftijd. Voordat dit gebeurt bevat de thymus vooral onvolwassen lymfocyten die
ontwikkelen tot volwassen T-cellen die naar secundaire lymfoïde organen kunnen migreren.
De lymfeknopen liggen verspreid over de bloedvaten, het zijn holtes gevuld met lymfe met veel lymfocyten.
Ook bevinden zich veel macrofagen en dendritische cellen in de lymfeknopen
De milt is het grootste secundaire lymfoïde orgaan en doen hetzelfde voor circulerend bloed als lymfeknopen
doen voor lymfe. Ook hier bevinden zich veel lymfocyten, macrofagen en dendritische cellen.
De keel- en neusamandelen zijn een groepje kleine ronde lymfoïde organen in de pharynx gevuld met
lymfocyten, macrofagen en dendritische cellen. Ze hebben openingen, crypten, aan de oppervlakte. Deze
lymfocyten reageren op microben in het voedsel of ingeademde lucht.
De diverse bronnen van de lymfocyten zijn te zien in de tabel, eerder in deze samenvatting. Hier zijn ook de diverse T- en B-
cellen uitgewerkt. Deze spelen allen een rol in de adaptieve immuunrespons. De NK cellen zijn een uitzondering en spelen een
rol bij de aangeboren afweer ondanks dat het lymfocyten zijn.
Het ontstekingsproces beschrijven en verklaren
De stappen van het ontstekingsproces zijn hierboven uitgeschreven. De ontstekingskenmerken zijn als volgt:
, - Dolor lokale pijn, Calor lokale warmte, Tumor lokale zwelling, Rubor lokale roodheid, Functio laesia
functieverlies
De functie van verschillende soorten immunoglobulinen en rol bij overdracht van
immuniteit
B-celreceptoren en plasmacel antilichamen bestaan uit een familie eiwitten genaamd
immunoglobulinen, ofwel antilichamen. De receptoren zelf, ook al zijn deze identiek aan de
antilichamen die worden uitgescheiden door plasmacellen van de geactiveerde B-cel, zijn
technisch gezien geen antilichamen omdat alleen uitgescheiden immunoglobulinen
antilichamen worden genoemd. Elke immunoglobuline molecuul bestaat uit vier verbonden
polypeptide ketens. De twee lange ketens heten zware ketens, de twee korte zijn de lichte
ketens. Er zijn vijf hoofdklassen van immunoglobulinen, bepaald door de aminozuurvolgordes
in de zware ketens en een deel van de lichte ketens. De klassen worden ingedeeld in A, D, E,
G en M, voorafgegaan door Ig. Immunoglobulinen hebben een stam, het Fc-deel. De
aminozuurreeksen in het Fc-deel evenals een deel van de zware en lichte ketens is identiek in
elk type immunoglobuline. Dit deel is van belang voor de interactie van een molecuul met
fagocyten en het complementsysteem. Het bovenste deel van elke zware keten en de
geassocieerde lichte keten, vormen een antigeenbindingspunt. De aminozuurreeksen van de antigeenbindingspunten
variëren wel per immunoglobuline. Alle immunoglobulinen worden door B-lymfocyten gemaakt, maar onder verschillende
omstandigheden. Een jonge B-cel produceert in principe IgM en IgD. Na activatie door een T-helpercel kan hij IgA, IgG of IgE
produceren. Daarom treedt IgM vaak als eerste op als respons op een antigeen en IgG, IgA en IgE veelal later.
- IgM dit is een acuut immuunglobuline die veel antigenen kan binden, vaak als eerste respons op antigeen
- IgD komt erg weinig voor, mogelijk voor het binden van B-cellen
- IgG Komt meeste voor, dient voor langdurige immuniteit. Vanaf 20 weken placenta passage. Dit zorgt voor afweer van
de baby in de eerste 6 maanden.
- IgE dit zit vooral op de slijmvliezen en zit meestal met zijn Fc-gedeelte vast op de Fc-receptor van mestcellen of
basofiele granulocyten die histamine vrijlaten bij binding aan antigenen. Dit is de oorzaak van allergische reacties.
- IgA dit zit vooral in lichaamssecreten, in maag/darmen/speeksel en moedermelk. Het beschermt epitheel.
Immuuntolerantie en rol HLA-systeem
Immuuntolerantie is het gebrek aan een immuunrespons op het eigen lichaam, zodat de eigen cellen niet worden
aangevallen. De enorme diversiteit van lymfocytreceptoren is het resultaat van meerdere, willekeurige DNA-knipsels en
recombinaties. In iedere persoon zouden lymfocyten kunnen zijn ontstaan met receptoren die zich kunnen binden aan de
eigen eiwitten van die persoon. Als deze lymfocyten zouden bestaan is dit dramatisch, er zou een afweer ontstaan tegen de
cellen die die eiwitten produceren. Er zijn tenminste twee mechanismen: klonale deletie en klonale inactivatie, welke
verklaren waarom er geen lymfocyten zijn die zichzelf afweren. Ten eerste, in het foetale en vroeg neonatale leven worden T
cellen blootgesteld aan een heleboel eigen eiwitten in de thymus. De T-cellen met receptoren tegen de eigen
lichaamseiwitten worden vernietigd met apoptose, klonale deletie genaamd. Het tweede proces vindt niet plaats in de
thymus maar in het randgebied en veroorzaakt dat op zichzelf reagerende T-cellen inactief worden. Op dezelfde manier
worden ook B-cellen blootgesteld aan lichaamseiwitten in het vroege leven. Dit gebeurt in het beenmerg ook hier worden
deze cellen vernietigd of inactief gemaakt. In het foetale en vroege neonatale leven werken deze mechanismen als volgt. Het
is hierbij van belang dat de werking van het HLA-systeem duidelijk is.
- MHC-complexen, een groep genen op cytochroom 6 die coderen voor receptoren op de membraan van bijna alle cellen,
worden bij de mens aangeduid met HLA. Het komt bijna voor in iedere lichaamscel maar deze komen normaliter niet voor
in vrij plasma. In de zwangerschap komen HLA-antigenen wel in het bloed, van vaderlijke oorsprong. Voor ieder individu
zijn deze uniek, waarmee dus het verschil gemaakt kan worden tussen lichaamseigen en lichaamsvreemde cellen. HLA
komt in drie typen voor in het lichaam
MHC-I deze moleculen liggen op vrijwel iedere cel en kunnen alleen door CD8 (cytotoxische T-cellen) worden
herkend. Er zijn 3 major HLA-1 genen (HLA-A, -B en -C) en 3 minor genen (HLA-E, -F en -G). Deze presenteren
peptiden vanuit de cel ter herkenning door het immuunsysteem
MHC-II deze moleculen presenteren eiwitten die ontstaan na het knippen van een gefagocyteerd pathogeen
op het oppervlak van APC (anitgeen presenterende cel). Zij kunnen enkel door CD4 worden herkend en spelen
dus een rol bij regulatie van immuniteit. De HLA-II genen worden aangeduid met twee lettercombinaties. Van
ieder type bestaat weer een aantal allelen, hierdoor zijn er erg veel combinaties
MHC-III deze genen coderen voor eiwitten van het complementsysteem (C2 en C4) en TNF-α
Voor een volledige activering van een T-helpercel is naast een antigeenspecifieke stimulus, ook een niet-specifieke costimulus
nodig. Als deze costimulus niet wordt gegeven, zoals het geval is wanneer de T-helpercel bindt aan een APC dat geen antigeen
presenteert, slaagt de T-helpercel er niet in om geactiveerd worden en sterft af/wordt inactief. Dit gebeurt in het vroege
leven.
