Bloedvormend en
immuunsysteem
Introductie immunologie
Overzicht cellen
Aangeboren (innate) immuunrespons
Verworven (adaptieve) immuunrepons
T-cellen (T-lymfocyten)
B-cellen (B-lymfocyten)
Antilichamen
Bescherming huid en mucosa
HIV-virus
Immuunrespons-mechanismes als reactie op
pathogenen
Immuundeficiënties
Vaccinatie
Auto-immuniteit en overgevoeligheid
Orgaan-, bloed- en weefseltransplantatie
,Introductie immunologie
Het immuunsysteem beschermt het lichaam tegen pathogenen (ziekteverwekkers). Een goed
werkend immuunsysteem is in staat om de juiste cellen en factoren op het goede moment in te
zetten. Het immuunsysteem moet op elk moment onderscheid te maken tussen gevaarlijke
indringers, onschadelijke voedingsmiddelen, eigen cellen en gemuteerde eigen cellen, zoals
kankercellen. In praktijk verloopt het onderscheiden hiervan niet altijd goed, waardoor auto-
immuunziekten en allergieën voorkomen. Sommige pathogenen maken gebruik van de werking van
het immuunsysteem zoals het HIV-virus. Het immuunsysteem is essentieel om te kunnen leven,
ondanks de nadelen die kunnen worden ervaren, als ontsteking, auto-immuunaandoening,
allergieën, chronische inflammatie (ontsteking) of insufficiëntie (gebrekkigheid) van het
immuunsysteem.
Ontsteking: Reactie van weefsel op een schadelijke prikkel. Witte bloedcellen worden wel
ontstekingscellen genoemd, omdat zij ontsteking (kunnen) veroorzaken.
Infectie: Adhesie, kolonisatie en invasie van organisme met ziektekiemen, gevolgd door prolifereren
van ziektekiemen en afweerreactie. De afweerreactie leidt tot een ontstekingsreactie.
Een infectie gaat samen met een ontsteking, maar niet elke ontsteking heeft als oorzaak een infectie.
Kenmerken van een ontstekingsreactie zijn:
- Rubor: Roodheid.
- Calor: Temperatuur.
- Tumor: Zwelling. Veroorzaakt door oedeem: vochtophoping.
- Dolor: Pijn.
- Funtio laesa: Functieverlies.
Het lichaam heeft 3 verschillende afweerlinies om de pathogeen buiten het lichaam te houden.
1e afweerlinie: Lichamelijke barrière, de huid.
2e afweerlinie: Aspecifieke afweer (aangeboren immuunsysteem).
3e afweerlinie: Specifieke afweer (verworven immuunsysteem).
Leukocyten of witte bloedcellen zijn aanwezig in de bloedcirculatie. De leukocyten zijn afkomstig van
pluripotente hematopoëtische stamcellen. Samen met de stamcellen, erytrocyten (rode bloedcellen)
en trombocyten (bloedplaatjes) worden dit de hematopoëtische cellen genoemd. De
vermenigvuldiging en differentiatie van de stamcellen vindt plaats in het beenmerg. Stamcellen zijn
te herkennen aan een CD34-molecuul op het oppervlak, terwijl alle uitgerijpte bloedcellen CD34
negatief zijn. Hemapoëtische stamcellen rijpen uit onder invloed van specifieke groeifactoren:
- Pleitrope groeifactoren: Groeifactoren die gericht zijn op differentiatie van voorloper of
progenitorcellen. Voorbeeld: IL-3 (Interleukine 3).
- Lineage-specifieke groeifactoren: Groeifactoren die gericht zijn op de uitrijping van
(uitgerijpte) cellen. Voorbeeld: G-CSF bij neutrofiele en basofiele granulocyten en Epo bij
erytrocyten.
Uitgerijpte bloedcellen hebben een beperkte levensduur, terwijl dit voor de stamcellen niet het geval
is. Het beenmerg maakt daarom veel nieuwe cellen aan. Stoffen die ingrijpen op de celcyclus kunnen
grote gevolgen hebben voor de productie van nieuwe hematopoëtische cellen, zoals een tekort een
erytrocyten, trombocyten of neutrofiele granulocyten.
,Megakoryocyten uit het beenmerg zijn afkomstig van de hematopoëtische stamcellen. De kern deelt
zich 6-8 keer via endomitotische nucleaire replicatie, waarbij de cel wel groter wordt, maar zich niet
opdeelt. Deze cel kan ongeveer 4000 bloedplaatjes maken.
Een antigeen of antigen is een herkenningsteken dat gepresenteerd wordt op de buitenkant van alle
cellen. Een antilichaam, antibody of antistof is een eiwit die een antige(e)n herkent. Het gedeelte
van het antilichaam dat bindt aan het antigeen wordt Fab genoemd. De variatie van Fab komt tot
stand door recombinatie van verschillende genen. De staart van het antilichaam wordt het Fc-
gedeelte genoemd.
De totale immuunrespons wordt gegeven door de algemene (aangeboren) en specifieke (verworven)
respons:
- Cellen van het aangeboren
immuunsysteem komen als eerste in
actie en zorgen voor een snelle respons
bij het binnendringen van pathogenen.
De reactie van cellen van het
aangeboren immuunsysteem is
gebaseerd op de herkenning van globale
patronen die aanwezig zijn op
pathogenen, zoals de aanwezigheid van
bacteriële celmembranen. Verschillende
cellen van het aangeboren immuunsysteem zijn in staat de pathogenen op te nemen en te
fagocyteren (verwijderen/verteren). Onderdeel van het aangeboren immuunsysteem zijn:
Dendritische cel, macrofaag, NK-cel, granulocyten (neutrofiel, basofiel en eosinofiel), mestcel
en complement eiwitten.
- Cellen van het verworven immuunsysteem komen een tijd later in actie. T- en B-lymfocyten
zijn onderdeel van het verworven immuunsysteem en reageren heel specifiek op antigenen
(herkenningstekens) van pathogenen. De verworven immuunrespons bouwt naast het
afbreken van de pathogeen geheugen op. Bij een nieuwe infectie met dezelfde pathogeen
zal de immuunrespons sneller en effectiever kunnen plaatsvinden. Onderdeel van de
verworven immuunrespons zijn: T-helper-cel, Cytotoxische T-cel, Regulatoire T-cel, B-cel,
plasmacel en de antilichamen.
Fagocyteren: Opnemen van pathogenen, apoptotische cellen of celresten door fagocyterende cellen.
Fagocyterende cellen maken vooral gebruik van 2 typen receptoren:
o Toll like receptor (TLR): Receptor die voorkomt aan de buitenkant van het celmembraan
voor extracellulaire herkenning en in de cel voor intracellulaire herkenning. Activeren
immuuncelreacties.
▪ TLR-3: Dubbelstrengs RNA
▪ TLR-4: Lipopolysaccharide (LPS)
▪ TLR-7/8: Enkelstrengs RNA
▪ TLR-9: Dubbelstreng DNA
o NOD like receptor: Intracellulaire receptor die reageert op een bacteriële infectie en op
cellulaire stress of schade.
Fagocyterende cellen, dendritische cellen en macrofagen, zijn afkomstig van monocyten en
herkennen pathogenen aan PAMPs of DAMPs.
,PAMPs: Pathogeen geassocieerde moleculaire patronen. Patronen die gepresenteerd worden op het
oppervlak van de cel wanneer de cel wordt geïnfecteerd door de pathogeen.
Voorbeeld: LPS die aanwezig is op alle gramnegatieve bacteriën. Een bindingseiwit, LBP, bindt aan
LPS en presenteert LPS aan het oppervlakeiwit CD14. CD14 activeert vervolgens TLR4. De dendritische
cel kan vervolgens via lymfeknopen de specifieke afweer inschakelen door de antigenen van de
pathogeen te presenteren.
DAMPs: Schade geassocieerde moleculaire patronen. Komen vrij bij het voorkomen van schade aan
cellen. Stimulatie voor fagocyterende cellen.
MHC-moleculen
MHC-moleculen (Major Histocompatibility Complex) laten aan de buitenkant van de cel zien wat er
zich allemaal binnenin de cel bevindt. Eiwitten worden afgebroken tot fragmenten (peptiden) en
opgenomen in de MHC-moleculen. MHC moleculen worden bij de mens ook wel HLA-moleculen
(Human Leukocyte Antigen) genoemd. In de menselijke populatie zijn er heel veel verschillende HLA-
/ MHC-moleculen. De peptide die in de groeve past is afhankelijk van de vorm van de HLA-moleculen.
Bij verschillende individuen zal daarom verschillende peptidegedeelten van het grote eiwit geplaatst
in de HLA-moleculen, afhankelijk van de vorm van de bindingsplaats van het HLA-molecuul. HLA-
moleculen op het oppervlak van een cel zijn altijd gevuld met peptides, omdat het HLA molecuul
zonder peptides onstabiel is en snel uit elkaar zal vallen. Er zijn 2 typen MHC-moleculen:
o MHC-klasse I: Presenteren eiwitten die in de cel worden geproduceerd en in het cytosol
aanwezig zijn. Na afbraak in het ER worden de eiwittenfragmenten via MHC-klasse I
gepresenteerd aan een cytotoxische T-cel (CD8+-cel). De eiwitfragmenten kunnen dus ook
afkomstig zijn van virale of bacteriële eiwitten. MHC-klasse I is aanwezig op alle
kernhoudende cellen, dus niet op erytrocyten.
o MHC-klasse II: Presenteren eiwitten die afkomstig zijn van een extracellulair antigeen. Dit
kunnen ook extracellulaire antigenen zijn die gefagocyteerd zijn en aanwezig in vesicle
binnenin de cel. Een T-helper-cel (CD4+) wordt geactiveerd door (een complex van) MHC-
klasse II antigenen. MHC-klasse II is aanwezig op antigeen presenterende cellen (APC), zoals
dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Macrofagen en dendritische cellen worden
professionele antigeen presenterende cellen genoemd.
MHC-klasse I Moleculen
MHC-klasse I moleculen bestaat uit een zware
α-keten die niet-covalent is verwikkeld met een
klein β2 microglobuline eiwit. De zware α-keten
bestaat uit 3 domeinen: α1, α2 en α3, waarvan
α1 en α2 de peptide-bindingskant vormen. Het
ondersteunende immunoglobuline-achtige deel
bestaat uit de domeinen α3 en β2
microglobuline. Het β2 microglobuline wordt
niet gecodeerd door een gen uit het MHC molecuul. In de groeve kunnen peptiden binden van 8-10
aminozuren lang, waarvan de meeste 9 aminozuren lang zijn. De uiteinden van deze keten vallen in
een groeve, waardoor de lengte van de peptide beperkt is. Van MHC-klasse I moleculen zijn 6
isotypes aanwezig: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F en HLA-G. De HLA moleculen van klasse I zijn
gemiddeld gezien meer divers dan HLA klasse II moleculen.
,MHC-klasse II Moleculen
MHC-klasse II moleculen
bestaat uit 2 transmembrane
ketens: de α-keten en de β-
keten. De beide ketens
bestaan ieder uit een
peptide-bindingszijde en een
immunoglobuline-achtig
domein. De lengte van de
peptideketen is minder beperkt omdat een gedeelte uit de groeve kan uitsteken. Naast de 2
transmembrane ketens is er een invariante keten aanwezig. Deze keten is in tegenstelling tot de α-
keten en β-keten bij elk individu gelijk. De functies van de invariante keten zijn: binding met peptiden
uit het ER, stabiliseren van MHC-klasse II molecuul voor binding met een peptide en afleveren van
MHC-klasse II naar vesicles met peptiden. Deze vesicles met peptiden worden MIIC vesicles genoemd
en bevatten naast de peptiden peptidasen die de invariante keten knippen in kleine delen. Van de
lange invariante keten blijft alleen het uiteinde, het eiwit CLIP, gebonden aan het MHC molecuul. Dit
eiwit voorkomt binding van peptiden. Het glycoproteïneeiwit HLA-DM bindt aan het MHC-molecuul,
waardoor het conformationele veranderingen ondergaat. Het CLIP eiwit laat los en de peptidegroeve
is vrij voor binding met een peptide. De meeste peptides zijn 13-25 aminozuren lang, waarvan
enkele veel langer zijn dan 25 aminozuren. Van MHC-klasse II moleculen zijn 5 isotypes aanwezig:
HLA-DM, HLA-DO, HLA-DP, HLA-DQ en HLA-DR. De polymorfe (veelvormige) isotypes: HLA-DP, HLA-
DQ en HLA-DR presenteren antigenen direct aan CD4+ T-helpercellen. HLA-DM en HLA-DO
controleren de peptide binding aan HLA-DP, HLA-DQ en HLA-DR.
Proteasoom
Peptiden uit het cytosol die ontstaan door degradatie in het proteasoom
komen terecht in MHC-klasse I moleculen. Het proteasoom heeft de vorm
van een ton en bestaat uit vier ringen. Aan de boven- en onderkant komt
het regulatoire 19S cap eiwitcomplex voor. De 19s cap herkent eiwitten die
bedoeld zijn voor degradatie en leidt deze eiwitten naar de katalytische
ruimte. In het geval van een infectie veranderen de β-subunits en de 19s
cap onder invloed van interferon-γ (IFN-γ). IFN-γ wordt tijdens een
immuunrespons geproduceerd door NK-cellen. Het veranderen van de β-subunits zorgt voor een
verhoogde splijting bij hydrofobe overblijfsels en een verminderde splijting bij zure overblijfsels. De
19s cap wordt vervangen door de PA28 cap, waardoor (afgebroken) peptiden sneller vrijkomen uit
het proteasoom. Het proteasoom in afwezigheid van een immuunrespons wordt het constitutieve
proteasoom genoemd en het gewijzigde proteasoom als gevolg van een immuunrespons het
immunoproteasoom.
Presentatie van peptiden op MHC-klasse I moleculen
Peptides uit het proteasoom worden via het cytosol getransporteert naar het ER. Het transport van
de peptiden over het ER-membraan vindt plaats met de TAP transporter. Deze transporter bestaat
uit 2 polypeptide ketens: TAP-1 en TAP-2. Veel peptiden zijn niet in staat om gepresenteert te
worden op MHC-I en worden terug getransporteert naar het cytosol. Mensen met de ziekte bare
lymfocyten syndroom type 1 hebben een niet-functioneel TAP-eiwit, waardoor heel weinig peptiden
naar het ER worden getransporteert. Het correct vouwen en bevestiging van de peptides aan MHC-I
gebeurt met chaperonnes eiwitten. In het ER bindt het chaperonnes eiwit calnexine aan de zware
,keten om de vouwing van de zware ketens goed te laten verlopen. Nadat calnexine is vrijgelaten
wordt het peptide-loading-complex opgesteld. Het eiwit tapasin bindt aan α2 en α3 van MHC-I om
zo peptide-bindingsgroeve in de richting van de TAP transporter te positioneren. Soms bindt een
peptide goed in de groeve van het MHC molecuul, maar is de peptide te lang. In dat geval knipt een
ERAP peptidase een aantal aminozuren van de peptide af. Het proces van het zoeken van een
geschikte peptide en het op lengte knippen van peptiden wordt peptide editing genoemd. Het MHC
molecuul met peptide wordt omsloten door een membraan vesicle en verplaatst zich naar het
Golgiapparaat voor glycosylatie. Uiteindelijk komt het MHC molecuul terecht in het
plasmamembraan.
Presentatie van peptiden op MHC-klasse II moleculen
De meeste cellen internaliseren extracellulaire vloeistoffen en materialen dankzij endocytose.
Macrofagen, dendritische cellen en neutrofielen hebben speciale receptoren waarmee zij kunnen
binden aan pathogenen, waardoor fagocytose wordt gestimuleerd. Delen van het pathogeen komen
daarmee terecht in een vesicle gemaakt uit het plasmamembraan. Bij normale cellen worden de
vesicles endosomen genoemd. Bij fagocyten die complete moleculen kunnen fagocyteren worden
de vesicles fagosomen genoemd. De binnenkant van de vesicles wordt zuurder dankzij
protonpompen. De vesicles fuseren met andere vesicles zoals de lysosomen. Lysosomen
functioneren beter onder zure omstandigheden en breken de eiwitten af in peptiden. Micro-
organismen worden in plaats van in de lysosomen afgebroken in de fagolysosomen. Vesicles met
peptiden fuseren met vesicles met MHC-klasse II moleculen en binden aan de MHC moleculen.
, Overzicht cellen
Bij de immuunrespons zijn de volgende cellen en factoren betrokken:
Naam Functie Cellulair / Vorm
Humoraal /
Oplosbaar
Aangeboren immuunrespons
Dendritische cel Afkomstig van monocyten en herkennen Cellulair
(DC) pathogenen aan PAMPs. Fagocyteren de
pathogeen en presenteren antigeen in
Fagocyten
drainerende lymfeknoop aan T-cellen.
Macrofaag Afkomstig van monocyt en herkent pathogeen. De Cellulair
pathogeen wordt gefagocyteerd en het antigen
wordt gepresenteerd via MHC-II aan T-cellen. Veel
macrofagen aanwezig bij chronische ontsteking.
Natural Killer cel Cytotoxische lymfocyten, waarvan de functie Cellulair
(NK-cel) gelijk is aan cytotoxische T-cellen. Herkenning van
NK-Cel
MHC-I molecuul. Doden virus geïnfecteerde
cellen/tumorcellen. Sturen adaptieve
immuunrespons. Is belangrijk bij vorming placenta
en acceptatie van de foetus.
Basofiele Activeren adaptieve immuunrespons (Th2). Samen Cellulair
granulocyt met mestcel belangrijk bij allergische reacties.
Hebben granules om organismen te doden en om
de ontstekingsreactie te initiëren.
Veel basofiele granulocyten bij
overgevoeligheidsreactie
Neutrofiele Verwijderen pathogenen door fagocytose. Cellulair
granulocyt Hoogste aantal leukocyten in bloed en belangrijkst
Granulocyten
in aangeboren immuunrespons. Vangen en
verzwelgen micro-organismen om deze te kunnen
doden. Hebben granules om organismen te doden
en om de ontstekingsreactie te initiëren.
Veel neutrofiele granulocyten bij Acute
ontsteking en bacteriële ontsteking.
Eosinofiele Direct doden van wormen en intestinale Cellulair
granulocyt pathogenen. Hebben granules om organismen te
doden en om de ontstekingsreactie te initiëren.
Veel eosinofiele granulocyten bij parasitaire
infectie.
Mestcel Afweer tegen parasieten. Samen met basofiele Cellulair
Mestcel
granulocyt belangrijk bij allergische reacties. Veel
aanwezig op grens buitenwereld en interne
milieu.
Complement
Opsonisatie (markeren) van cellen, chemotaxis Oplosbaar
(aantrekken van cellen naar hoogste concentratie)
en doden van cellen.
Verworven (adaptieve) immuunrespons
