Begrippenlijst 5O104 Regulatie en integratie 1
Deel 1 Regulatie en integratie
Homeostaat: regelsysteem dat waarde van een fysiologische variabele probeert constant te houden
Servosysteem: regelsysteem waarin het doel is de geregelde grootheid zo goed mogelijk een
variërende ingangswaarde te laten volgen; gaat invloed externe verstoringen zoveel mogelijk tegen
Equilibrium: een status van balans, waarin geen energieconsumptie nodig is
Steady state: een status van balans, waarbij er mechanismen zijn die de waarde verlagen en
mechanismen die de waarde verhogen, waardoor variabele in balans wordt gehouden
Geregelde grootheid/variabele: de fysiologische variabele die door het
systeem wordt geregeld (zoals bloeddruk)
Referentie-/streefwaarde/setpoint: de waarde die het receptorsignaal moet
hebben om de geregelde grootheid in te stellen op de gewenste waarde weergeven
Verstoringen: alle van buiten het regelsysteem komende invloeden, waardoor de als afgeronde
toestand van het systeem kan afwijken van de gewenste toestand vierkanten
Informatiekanalen: routes waarlangs de informatieoverdracht tussen de
elementen van het systeem plaatsvindt; zoals zenuwvezels of boodschapper
moleculen in de bloedbaan of interstitium
Receptor/sensor: meet de waarde van de te regelen grootheid in speciale
cellen of organen (bijv. baroreceptoren); uitgangssignaal heeft doorgaans
andere vorm dan geregelde grootheid weergegeven
Comparator/integrating center: vergelijkt de door de sensor teruggemelde als vierkanten
werkelijke waarde met de referentiewaarde
Effector: deelsysteem dat geregelde grootheid terugbrengt naar streefwaarde
Beïnvloedt evenredig (+ pijl): een verandering in de ene variabele zal leiden tot een verandering in
dezelfde richting van de andere variabele
Beïnvloedt omgekeerd evenredig (– pijl): een verandering in de ene variabele zal leiden tot een
tegengestelde verandering van de andere variabele
Negatieve terugkoppeling/tegenkoppeling: een systeem waarbij veranderingen in de waarde van
die variabele zichzelf corrigeren; verhoging van een variabele via de lus leidt tot een verlaging van
diezelfde variabele
Positieve terugkoppeling: een systeem waarbij veranderingen in de waarde van die variabele zichzelf
versterkt; kan snel een grote respons worden opgewekt (bijv. bij bloedstolling)
Anticipatory systeem/feed forward systeem: systeem waarbij op basis van verwachtingen een actie
wordt ondernomen
Black box: een model die geen details heeft; functie wordt
beschreven door de input/output relatie
Overdrachtsfunctie: de input/output relatie, die beschrijft wat output y is als input x is
Primaire symptomen: symptomen die worden veroorzaakt door de eigenlijke verstoring in de
onderhavige regelkring
Secundaire symptomen: symptomen die ontstaan tg.v. de interacties met andere regelkringen
Causale therapie: therapie die zich bezigheid met het opheffen van de storing binnen de regelkring
Symptoom bestrijding: therapie die zich bezigheid met het bestrijden van de primaire en secundaire
symptomen, die ontstaan als gevolg van de storing in de regelkring
Samenvatting 5O104 – Floor Wilting
,Osmo- en bloeddrukregulatie
Algemene eigenschappen kwantitatieve regelsysteem
Versterking (A): kracht/kwaliteit van de effector
Terugkoppelfactor (): factor waarmee de sensor de output van de geregelde grootheid
terugkoppelt aan de comparator en effector
Referentie (x): referentiewaarde, waarmee de output van de sensor mee vergeleken wordt
Karakteristieke tijd (): traagheid van de effector; snelheid waarop effector reageert op input
comparator
Delay (): traagheid van de sensor; snelheid waarop de comparator input ontvangt van de sensor;
vertraging zorgt dus voor reactie op toestand die tijd eerder heeft plaatsgevonden
Externe verstoring (v): verstoring van buitenaf, die naast de output van de effector ook de geregelde
grootheid bepaalt
Sensor: onderdeel dat geregelde grootheid registreert en vermenigvuldigt met terugkoppelfactor;
output gelijk aan
Comparator: onderdeel dat verschil berekent tussen referentie + output van sensor; oftewel
Samenvatting 5O104 – Floor Wilting
,Effector: onderdeel dat output van comparator vermenigvuldigt met versterking; oftewel
Geregelde grootheid (y): grootheid die wordt geregeld; gelijk aan de output van de effector en de
externe verstoring;
Deel 2 Effecten en lotgevallen van farmaca
Farmacologische fasen
Farmacotherapie: wetenschap die zich bezighoudt met interactie tussen levende systemen en
chemische stoffen, die van buitenaf aan systeem zijn toegediend; behandeling van zieken met
medicamenten
Moleculaire farmacologie: farmacologie met als uitgangspunt van zijn werkhypothese dat de
effecten van farmaca berusten op hun binding aan en inwerking op daarvoor gevoelige bestanddelen
van de cellen, oftewel receptoren
Farmaceutische fase: tijdsverloop dat nodig is voor het beschikbaar komen van het geneesmiddel uit
de toedieningsvorm voor opname in de bloedbaan
Farmacokinetiek: beschrijft de processen waaraan een werkzame stof in het lichaam wordt
onderworpen; onderverdeeld in absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME)
Farmacodynamiek: beschrijft de wijze waarop en de werkingsmechanismen waarmee de effecten
van een toegediend geneesmiddel aan het lichaam tot stand komen
Farmacon: een (meestal exogene of lichaamsvreemde) stof die een interactie aangaat met een
biologisch systeem; werkzame bestandsdeel van een medicijn
Specificiteit: de eigenschap van een farmacon om slechts op een beperkt aantal typen receptoren
aan te grijpen; hoe kleiner dit aantal typen, hoe specifieker het farmacon
Selectiviteit: de eigenschap van een farmacon om slechts een beperkt aantal effecten tot stand te
brengen; typen receptor en distributie spelen hierbij een rol
Receptor: eiwitmoleculen met als functie het herkennen en reageren op endogene chemicale
signalen; meestal gebonden aan cel oppervlak en betrokken bij cel-cel interacties
Enzym: eiwitmoleculen met als functie het herkennen en binden van endogene chemicale
verbindingen (substraat) en deze omzetten tot bepaalde reactieproducten; wordt niet als receptor
gezien doordat het niet altijd deel maakt van een cel en betrokken is bij cellulair respons
Drug target: andere macromoleculen dan receptoren, waar medicijnen interactie mee aan gaan om
hun effecten te produceren
Ligand: farmacon/endogene verbinding welke een specifieke binding met een receptor kan aangaan
Samenvatting 5O104 – Floor Wilting
,Agonist: signaalstof die een receptor in een celmembraan activeert of de activiteit van
een enzym verhoogt; onder te verdelen in full en partiële agonisten
Inverse agonist (negatief antagonisme): signaalstof die een receptor in een celmembraan inactief
maakt of de activiteit van een enzym verlaagd; tegenover gesteld aan een normale agonist
Full agonist: agonist die bij 100% receptorbinding een efficacy heeft van 100%, waardoor de tissue
response maximaal is
Partiële agonist: agonist die bij 100% receptorbinding een efficacy heeft van <100%, waardoor tissue
response submaximaal is; gedragen zich als competitieve antagonisten in aanwezigheid full agonist
Antagonist: signaalstof die zich bindt aan een receptor zonder een biologische respons op te roepen
en daarmee de werking van een agonist dempt of bij verzadiging van de receptor zelfs verhindert;
heeft een efficacy van 0
Competitieve (surmountable) antagonist: antagonist die qua binding in competitie is met een
agonist en als logaritme zichtbaar is in fractionele agonist occupancy-agonist concentratie curve;
verhoging van concentratie agonist herstelt occupancy; kan reversible of irreversible zijn
Niet-competitieve (insurmountable) antagonist: antagonist die niet in competitie is met agonist;
antagonist blokkeert downstream van receptor in de chain of events die leidt tot respons van agonist
Chemische antagonisme: antagonisme waarbij twee stoffen worden gecombineerd in een oplossing,
waardoor het effect van de actieve drug weg valt
Farmacokinetische antagonisme: antagonisme waarbij antagonist effectief de concentratie van de
actieve drug aan zijn bindingssite verlaagd; door affecting afbraak, excretie of absorptie van agonist
Fysiologische antagonisme: antagonisme waarbij de antagonist een tegenovergesteld effect
produceert als de agonist, waardoor het effect van de agonist wegvalt
Allostere interactie: interactie die ontstaat als een agonist op een andere plaats van de receptor
bindt dan het endogene ligand en zelf de receptor niet activeert, maar wel een versterkt signaal geeft
(wanneer endogene ligand gebonden)
Affiniteit: de tendency van een drug om aan een receptor te binden met als maat de KA
Efficacy/intrinsieke activiteit: tendency voor drug om receptor te activeren wanneer gebonden; Emax
Non-specifieke binding: binding aan weefselbestanddelen met een lage affiniteit en grote
bindingscapaciteit; neemt lineair toe met de concentratie; bijdrage van non-specifieke binding aan
totale binding wordt verkregen door toevoegen van grote overmaat niet-radioactief ligand
Specifieke binding: binding aan weefselbestanddelen met hoge affiniteit; kan verzadigd raken; wordt
berekent door non-specifieke binding af te trekken van totale binding, waarna KA berekent wordt
Binding curve: geeft relatie weer tussen concentratie en hoeveelheid gebonden drug; hierdoor kan
affiniteit van drug voor receptor en binding capaciteit geschat worden
KA: concentratie waarbij 50% van beschikbare receptoren is gebonden; hoe lager, hoe hoger affiniteit
Concentratie-effect curve: (in vitro) curve die de concentratie uitzet tegen het effect, waardoor Emax,
EC50 en ED50 geschat kunnen worden; niet in staat om affiniteit te schatten
Dosis-response curve: (in vivo) curve die de dosis uitzet tegen het response, waardoor Emax, EC50 en
ED50 geschat kunnen worden; niet in staat om affiniteit te schatten
Binding capaciteit (Bmax): maximale capaciteit van receptoren die gebonden kunnen worden;
representeert de dichtheid van receptoren in weefsel
Maximale response (Emax): maximale response die een drug kan produceren
Potency: wordt bepaald door de concentratie of dosis die nodig is om 50% van geproduceerde effect
te krijgen; hoe kleiner de potency, hoe hoger EC50 of ED50
EC50: (in vitro) concentratie die nodig is om 50% van Emax te bereiken; vaak niet gelijk aan KA doordat
Emax vaak bereikt wordt bij <100% receptorbezitting
ED50: (in vivo) dosis die nodig is om 50% van Emax te bereiken
Dose ratio (r): de ratio waarmee de concentratie agonist verhoogd moet worden bij aanwezigheid
van een antagonist om een gegeven level van response te herstellen
Spare receptoren: receptoren die over zijn nadat Emax is bereikt; bezitten het vermogen farmaca
specifiek te binden, zonder dat dit leidt tot een effect
Samenvatting 5O104 – Floor Wilting
,Tolerantie: verschijnsel dat optreedt als respons op geneesmiddel afneemt, waardoor hogere dosis
nodig is om hetzelfde effect te bereiken; weefsel is ongevoeliger geworden voor effect geneesmiddel
(resistentie); door down- of tegenregulatie, versterking afbraak of wegpompen van geneesmiddel
Up-regulatie: verhoogde receptorgevoeligheid door toename aantal receptoren; tegenregulatie van
farmaca bij aanwezigheid van een antagonist
Down-regulatie: verlaagde receptorgevoeligheid door afname aantal receptoren; tegenregulatie van
farmaca bij aanwezigheid van agonist
Algemene mechanismen van signaaltransductie
Ligand gated ion kanalen: kanalen die een hydrofiele porie vormen in het membraan, zodat ionen
kunnen passeren zonder contact te maken met de hydrofobe inwendige van het membraan; zijn
gesloten wanneer geen ligand is gebonden
G-proteïn-coupled receptor (GPCR): 7-pass receptor (transmembraan eiwit) waar een G-proteïne
aan gekoppeld is; in inactieve vorm bestaat het G-eiwit als heterotrimeer (bestaande uit ) met
GDP gebonden aan het -unit. Als er een ligand koppelt op de receptor verandert de receptor van
vorm, waardoor GDP wordt omgezet tot GTP en verandert de -unit van vorm. De geactiveerde G
of de -subunit kunnen reageren met effectoren om second messengers te activeren of te remmen
Receptor tyrosine kinase (RTKs): grote klasse van enzym-gekoppelde receptor dat bestaat uit een
cytoplasmatisch domein dat functioneert als een tyrosine kinase dat specifieke tyrosines fosforyleert;
wordt geactiveerd doordat twee receptor moleculen bij elkaar komen (dimerisatie) door binding van
een ligand; het samenkomen van de intracellulaire receptor starten activeren de kinase functie
doordat de staarten elkaar fosforyleren; deze triggeren de verzameling van intracellulaire signaling
eiwitten op de staarten; vaak fosfolipase C en Ras
Nucleaire receptor: intracellulaire receptoren gelegen in het cytosol of in de celkern; heten zo omdat
ze beide dienen als transcriptie regulatoren in de nucleus wanneer ze geactiveerd zijn; worden
gebruikt door steroïde hormonen en schildklierhormonen
Farmacokinetiek
Farmacokinetiek: beschrijft de processen waaraan een werkzame stof in het lichaam wordt
onderworpen; onderverdeeld in absorptie, distributie, metabolisme en excretie
Rate constant (k): (eliminatie)snelheidsconstante; de evenredigheidsfactor die aangeeft welke fractie
van de heersende plasmaconcentraties per tijdseenheid wordt geëlimineerd
Samenvatting 5O104 – Floor Wilting
, Eerste-orde snelheidsproces: eliminatie van een constante fractie per tijdseenheid van de nog
aanwezige stof uit het lichaam; rechtevenredig in logaritme grafiek
Nulde-orde snelheidsproces: eliminatie van een constante hoeveelheid per tijdseenheid van de nog
aanwezige stof uit het lichaam die optreedt bij verzadiging; eliminatiesnelheid gelijk aan Vmax;
rechtevenredig in lineaire grafiek
Metaboliserende capaciteit (Vmax): snelheid waarmee het lichaam producten kan metaboliseren; bij
normale mannen gelegen tussen de 6 – 8 g/uur;
Halfwaarde tijd (t1/2): de tijd die nodig is om tijdens het proces van eerste-orde eliminaite de
plasmaconcentratie met de helft te doen verminderen; helling van plasmaconcentratie - tijdcurve
Biologische beschikbaarheid (F): de fractie F van de toegediende dosis (D) die in de algemene
circulatie terechtkomt; afhankelijk van first-pass-effect (lever metabolisme), afbraak, oplosbaarheid,
etc.; rechtevenredig aan oppervlak onder plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC)
Verdelingsvolume (Vd): empirisch verkregen kengetal dat de verhouding aangeeft tussen hoeveel-
heid geneesmiddel die op een bepaald moment in het lichaam aanwezig is en de concentratie die
daarbij in het plasma wordt gemeten
Totale lichaamsklaring (CL): theoretische hoeveelheid plasma die per tijdseenheid door het lichaam
wordt ontdaan van een bepaalde stof (normaal 120 ml/min)
First-pass-effect: fractie van dosis die na orale toediening bij 1e passage door lever wordt omgezet
Steady-state concentratie (Css): plateauconcentratie; constant plasmaconcentratie van een
geneesmiddel die wordt bereikt na 4 - 5 t1/2 intraveneuze infusie
Loadingdose: dosis die vooraf wordt gegeven aan herhaalde dosis, wanneer een geneesmiddel een
lange halfwaardetijd heeft en het therapeutisch effect vanaf het allereerste begin wil bewerkstelligen
Formules
Formule steady-state bij herhaalde, orale toediening:
- Css = steady-state concentratie (mg/L)
- D/T = dosis/tijd of infuussnelheid (mg/h)
- F = biologische beschikbaarheid (bij intraveneus F = 1)
- CL = klaring (L/h)
Formule halfwaardetijd:
- t1/2 = halfwaardetijd (s)
- Vd = verdelingsvolume (L)
Formule verdelingsvolume:
- Q = totale hoeveelheid drugs in lichaam (mg)
- C0 = concentratie van drugs aanwezig in plasma (mg/L)
Formule voor de loadingdose: ; onafhankelijk van CL
Formule voor de klaring: (eerste-orde-kinetiek);
(nulde-orde-kinetiek)
- Vmax = eliminatiecapaciteit van betreffende systeem (mg/min of g/uur)
- Km = Michaelis-Menten-constante van farmacon t.o.v. eliminerende systeem (mg/L)
- C = plasmaconcnetratie van substraat
Formule voor de snelheid (t.o.v. vmax) :
Samenvatting 5O104 – Floor Wilting
