Blok 7 Bloed en bloedvormende organen
Thema 1 Anemie (erythrocyt afwijkingen)
Hoorcollege 1 & 2 & 3 Anemie
Stof: Ziekteleer hoofdstuk 4.2: Anemie
Bijbehorend: Thema 1, werkcollege 1, 2 en 3 en practicum 1 en 4
Ziekteleer: inleiding
Lymfocyten circuleren in het bloed en in de lymfe en zijn aanwezig in lymfoïde weefsels en
organen.
Centrale en primaire lymfoïde organen (beenmerg, thymus en Bursa van Fabricius): het beenmerg
produceert de lymfocyten, de B lymfocyten rijpen daar en de precursor T lymfocyten migreren naar
de thymus om te rijpen. De rijpe (naïeve) lymfocyten betreden dan het bloed.
Perifere en secundaire lymfoïde organen (lymfeknopen, milt, mucosale lymfoïde weefsels van de
darm, neus, luchtwegen, urogenitale kanaal en andere mucosa): houden de naïeve lymfocyten vast
en beginnen de specifieke immuunreacties. Hier komen de T-lymfocyten een antigeen tegen.
Lymfoïde weefsels: weefsels met lymfespleten met daarin lymfocyten (MALT).
Lymfoïde organen: weefsels met lymfespleten met daarin lymfocyten maar óók cellen die in een
andere richting differentiëren (beenmerg, thymus, Bursa van Fabricius, lymfeknopen en milt).
Hematopoëse: de vorming van bloedcellen (alle cellulaire bloedcomponenten).
Hematopoiëtisch systeem: het geheel van beenmerg en lymfatische weefsels.
Mononucleair fagocytensysteem of monocyt-fagocytair systeem (MFS): monocyten, histiocyten
(macrofagen), Kupfferse stercellen (dendritische cellen), microgliacellen, epitheloïde cellen
(epitheelcellen zoals die van de thymus) en reuscellen (niet allemaal).
Ziekteleer: Anemie
Inleiding
Mogelijke oorzaken van bleke slijmvliezen
Shock (te lage bloeddruk of slechte doorbloeding)
• Hypovolemie (minder vocht in de bloedvaten en dus laag circulerend bloedvolume)
• Onvoldoende pompfunctie van het hart
• Veranderingen in de distributie van het bloed (extremiteiten worden bleek en koud)
Anemie (bloedeloosheid)
• Bloedverlies
• Verhoogde hemolyse (afbraak van rode bloedcellen)
• Gestoorde erytropoëse (vorming van rode bloedcellen)
Anemie: een subnormale hoeveelheid rode bloedcellen of te weinig hemoglobine (Hb) in de
circulatie. Onder fysiologische omstandigheden kan echter een deel van de rode bloedcellen
tijdelijk onttrokken worden aan de circulatie; de milt is het belangrijkste orgaan voor de opslag van
rode bloedcellen. Hematocrietwaarde (erytrocytenfractie van een volume-eenheid bloed) kan hier
in rust wel 90% worden. Door het sympathische zenuwstelsel (bij bijvoorbeeld inspanning) trekt de
milt samen en neemt de hematocrietwaarde en Hb-waarde in het perifere bloed toe. Ten slotte is in
de periferie de samenstelling van het bloed niet overal gelijk, door de stromingssnelheid kan het
aantal rode bloedcellen per volume-eenheid aanzienlijk verschillen in de slagaders, aders en
haarvaten.
,Pathofysiologie van anemie
Inleiding
Pathofysiologische definitie van anemie: een toestand waarin de massa circulerend Hb onvoldoende
is om in de O2-behoefte van de weefsels te voorzien. De ernst van de anemie hangt af van de
omvang van het Hb-tekort, de O2-behoefte van de weefsels en de effectiviteit van compenserende
mechanismen. Bij bloedarmoede zal de doorbloeding van O2-behoeftige organen via selectieve
vasoconstrictie en shunts toenemen ten koste van kleinverbruikers. Circulatiestoornissen kunnen
anemie verergeren en anemie is eigenlijk altijd een secundair verschijnsel van een primaire ziekte.
Deze primaire ziekte moet als oorzaak van de anemie worden gevonden in de diagnostiek. Anemie is dus eigenlijk niet per
definitie een te weinig circulerende massa rode bloedcellen omdat het hemoglobinegehalte van de rode bloedcellen kan
variëren, echter onder normale omstandigheden is dit gehalte wel gelijk aan een bepaalde standaard dus kan anemie ook
wel gedefinieerd worden als een tekort aan rode bloedcellen. Maar het is het hemoglobine dat de zuurstof vasthoudt.
Verschijnselen
De verschijnselen van anemie zijn afhankelijk van de ernst van de anemie, de pathogenese
(bloedverlies, gestoorde aanmaak, hemolyse) en de snelheid waarin de bloedarmoede zich heeft
ontwikkeld (hoe geleidelijker, hoe meer compenserende mechanismen en hun verschijnselen en dan
hoe minder verschijnselen door de ernst van de anemie, acute of chronische anemie).
Verschijnselen afhankelijk van de ernst van de anemie (omvang van het Hb-tekort, de O2-behoefte
van de weefsels en de effectiviteit van compenserende mechanismen)
- Te bleke huid en slijmvliezen (weinig Hb in de perifere weefsels, kan ook gevolg zijn van andere!)
- Verminderd prestatievermogen
- Onevenredig sterk verhoogde pols- en ademhalingsfrequentie na geringe inspanning
- Flauwtes in rust
Verschijnselen afhankelijk van de pathogenese van de anemie
- Bloedverlies: de lokalisatie van de bloeding geeft bepaalde verschijnselen (in maagdarmkanaal:
bloedige ontlasting of melaena (zwarte ontlasting), in de urinewegen: hematurie (bloedige urine))
- Hemolyse: de afbraakproducten van erythrocyten (hemoglobinurie of bilirubinurie: rode of bruine
urine, icterus (geelzucht). Gestoorde erytropoëse heeft geen duidelijke verschijnselen.
Verschijnselen afhankelijk van de snelheid van de anemie
Het gaat hierbij om verschijnselen die optreden als compensatie van de anemie.
- Verhoogde pols- en ademhalingsfrequentie en slagvolume Hogere zuurstofgraad en meer bloed
- Hypertrofie van het hart (neemt in omvang toe, grotere cellen produceren)
- Lagere Ht en dus lagere viscositeit van het bloed (want hierdoor is er minder weerstand in de
bloedvaten): steile pols, functioneel hartgeruis door turbulenties van het bloed in het hart).
- Door de lage zuurstofspanning neemt de 2,3-difosfoglyceraat concentratie in de erythrocyten
binnen 24 uur toe waardoor de zuurstofcurve naar rechts verschuift en hemoglobine gemakkelijker
zuurstof afgeeft. Patiënten met een geleidelijke anemie vertonen daarom vaak minder verschijnselen
dan bij een acute hemolytische anemie omdat dit mechanisme het kan compenseren.
Honden met een acute hemolytische anemie hebben vooral verschijnselen door het optreden van
levernecrose door het zuurstoftekort (door een acute daling van het zuurstof in de poortader). De
lever verzorgt de opname, conjugatie en excretie van bilirubine (afbraakproduct rode bloedcellen)
en bij levernecrose gaat vooral de excretie achteruit terwijl bij hemolytische anemie juist de
hoeveelheid bilirubine zo hoog is. Het gevolg is hyperbilirubinemie, zichtbaar als icterus.
Tot slot hangen het verloop van de anemie en de verschijnselen van de anemie af van de capaciteit
tot erytropoëse (een compenserend mechanisme). Erytropoëse vindt plaats in het beenmerg, maar
door anemie kunnen de embryonale hematopoiëtische organen meedoen (extramedullaire
hematopoëse) door de milt en de lever. Verschijnselen zijn dan bijvoorbeeld een vergrote milt
(buikpalpatie) en een stijging van jonge erythrocyten (reticulocyten).
,Anemie door bloedverlies
Acuut bloedverlies
Acuut bloedverlies kan lethaal zijn door hypovolemie, hypotensie, shock en daardoor cel
degeneraties en necrose door het zuurstoftekort. Bij minder ernstig bloedverlies heeft het lichaam
compenserende mechanismen (voor het zuurstoftekort) waaronder cardiovasculaire aanpassingen,
verhoogde erytropoiëtine productie, verhoogde erytropoëse en verhoogde 2,3-DPG in de
erythrocyten. Het kan meer dan 72 uur duren voordat de autotransfusie (het aanvullen van het
bloed met vocht door verhoogde vochtretentie) tot stand komt en weken voordat het normale
aantal erythrocyten op peil is. Ht-waarde is geen maat voor de ernst van de anemie zolang het
volume niet is aangevuld, bij dieren met een hoge opslag (depotmilten, varkens, paarden, honden
en katten), kan de Ht zelfs hoog zijn door miltcontractie.
De nieren geven door de lage zuurstofspanning erytropoiëtine af: verhoogde productie van
erytroblasten uit stamcellen en verhoogde proliferatie van erytroblasten in het beenmerg, waarbij
ook gelijk rijpe én onrijpe erythrocyten (RNA-rijke reticulocyten en normoblasten) vanuit het
beenmerg in het bloed worden gestort (deze voorlopers zijn dus géén gevolg van verhoogde
erytropoëse, want dat duurt minimaal 4 dagen maar een gelijk gevolg van de verhoogde
erytropoiëtine). Acuut bloedverlies geeft een regeneratief rood bloedbeeld (een duidelijk
waarneembare toename van jonge rode bloedcellen in het perifere bloed). Het verlies van de
andere bloedcomponenten zoals trombocyten en leukocyten is snel weer op peil en heeft geen
merkbaar effect op de hemostase.
Subacuut en chronisch bloedverlies
In het geval van subacuut en chronisch bloedverlies is ijzergebrek veelal een probleem aangezien
ijzer nodig is voor de erytropoëse, zich voornamelijk in erythrocyten bevindt en gerecycled wordt
vanuit erythrocyten. Bij uitwendige bloedingen gaat het ijzer verloren, bij inwendige niet (dan
komen rode bloedcellen uiteindelijk toch weer in de circulatie, afgebroken wordend door
macrofagen en ijzer gerecycled). Inwendige bloedingen hebben een duidelijker regeneratief rood
bloedbeeld dan uitwendige bloedingen omdat bij de laatste ijzergebrek een probleem is.
Dat is vergelijkbaar met een gestoorde erytropoëse door ijzergebrekanemie.
Anemie door hemolyse
Inleiding
Hemolyse: de levensduur van erythrocyten is pathofysiologisch verkort (de levensduur verschilt bij
verschillende diersoorten) en is intra- en/of extravasaal (in het MFS waarbij ijzer direct weer
beschikbaar komt). Hemolytische anemie treedt alleen op als de hemolyse heel ernstig is of als het
beenmerg niet maximaal presteert (kan normaal gesproken met voldoende ijzer beschikbaar de
productie opvoeren). Bij chronische hemolyse kan ijzerstapeling in lever en nieren bijdragen aan
ziekteverschijnselen.
Etiologie en pathogenese
De belangrijkste functie van de erythrocyt is het transporteren van hemoglobine met het binden,
transporteren en het afgeven van zuurstof. De erythrocyt heeft energie nodig voor:
- Het in bivalente vorm houden van ijzer in het hemoglobinemolecuul (nodig om O2 te binden)
- Het in werking houden van de ionenpomp (nodig in alle cellen)
- Het in gereduceerde toestand houden van de SH-groepen van erytrocytaire enzymen en
hemoglobine (anders oxidatieschade)
- Het in stand houden van de vorm van de cel (nodig voor zijn functie)
De verouderde erythrocyt sterft omdat de enzymsystemen degenereren (enzymen slijten nu
eenmaal af, het zijn eiwitten) en de cel het niet meer kan vervangen door gebrek aan DNA. Dat
leidt dan tot verlies van integriteit van het celmembraan, tot vormverlies en uiteindelijk tot afbraak
van de cel in het MFS (door bovengenoemde 4 doelen). De volgende zijn oorzaken van hemolyse.
, • Stoornis in de energievoorziening van de erytrocyt
1. Enzymdeficiënties
2. Abnormaal hemoglobine
• Verkregen afwijkingen in het celmembraan
3. Mechanische beschadiging
4. Chemische beschadiging
5. Fysische beschadiging
6. Immunologische beschadiging
7. Metabole beschadiging
• 8 Congenitale (erfelijke) afwijkingen in het celmembraan
1. Enzymdeficiënties
De erythrocyt gebruikt glucose voor de energievoorziening (heeft geen mitochondriën) via het
Emben-Mayerhof pad (anaërobe glycolyse met ATP en NADH) en de pentose-fosfaatshunt
(NADPH). ATP en NADH is nodig voor allerlei metabole enzymen (zie vier doelen hierboven) en
erfelijke deficiënties in onder andere hexokinase, pyruvaatkinase en fosfofructokinase zijn
belangrijke oorzaken voor de hemolyse door energietekort.
NADPH van de pentosefosfaatshunt dient voor het in gereduceerde staat houden van glutathion
houdende disulfiden in het celmembraan en hemoglobine (GSH voor wegvangen
zuurstofradicalen). Glucose-6-fosfaat-dehydrogenase (G6-PD) is een belangrijk enzym en een
deficiëntie hierin leidt tot hemolyse onder omstandigheden waarin de erythrocyt aan sterke
oxidatie wordt blootgesteld (door medicijnen, voedsel). Methemoglobine denatureert dan
(geoxideerd hemoglobine) en vormt klonten, de zogenaamde Heinz bodies (het celmembraan raakt
beschadigd). Heinz bodies kunnen ook ontstaan als de pentosefosfaatshunt normaal functioneert,
maar er een oxidatieve noxe is (dat de capaciteit van het systeem te boven gaat).
2. Abnormaal hemoglobine
Storingen in de hemoglobineproductie gaan vaak gepaard met een verminderd O2-transport
capaciteit, Heinz bodies (soms als hemoglobine door de storing oxideert), abnormale cel vormen
en hemolyse (uiteindelijk het gevolg van de afwijkende hemoglobinemoleculen).
3. Mechanische beschadiging van erythrocyten
• Sterk afwijkende vaatwanden (angiopathie)
• Synthetische hartkleppen
• Intravasale fibrinedraden
• Intracellulaire parasieten (Babesia vermenigvuldigt in de erythrocyt tot deze barst)
• Immunologische mechanismen
Je krijgt fragmentocyten omdat de beschadigde stukken celmembraan weer sluiten.
4. Chemische beschadiging van erythrocyten
Chemisch actieve stoffen (medicijnen, stoffen uit giftige planten en insecten- of slangengif) kunnen
na opname in het plasma het celmembraan óf het hemoglobine beschadigen. In navolgde gaan we in
op de pathofysiologisch achtergronden van nitraat-, koper-, lood- en zinkintoxicaties.
Nitraatintoxicatie
Nitraten in water en voedsel worden in het maagdarmkanaal omgezet in nitriet dat na absorptie in
de bloedbaan hemoglobine oxideert tot methemoglobine dat geen zuurstof kan afstaan en wellicht
Heinz bodies vormt (met hemolyse tot gevolg). Hoge concentraties methemoglobine kleuren het
bloed bruin. NADH-afhankelijk MetHb-reductase reduceert methemoglobine tot hemoglobine.
Vooral runderen zijn, door de omzetting van nitraat tot nitriet door de pensflora, gevoelig voor
nitraatintoxicatie.
