Blok 1
Algemene pathologie
,Thema 1 Inleiding en Aangeboren ziekten
Colleges: Hoorcollege 3, Werkcollege 1 en Practicum 1
Stof: Pathologic Basis of Disease, Hoofdstuk 2 (Cellulair responses to stress and toxic insults: Adaptation, injury
and death) en 5 (Genetic disorders)
Adaptatie, celschade en celdood
Introductie pathologie
Pathologie is de studie van structurele, biochemische en functionele veranderingen in cellen,
weefsels en organen welke ziekte veroorzaken. Het probeert de symptomen en manifestaties van een ziekte te
verklaren en daarom is het de brug tussen de wetenschap en de kliniek.
We onderscheiden algemene pathologie (universele reactie van cellen, weefsels en organen op
prikkels) en systemische pathologie (orgaanspecifieke reactie van cellen, weefsels en organen op
prikkels).Er zijn vier aspecten van pathologie:
1. Etiologie (oorzaak)
De twee hoofdklassen van oorzaken zijn genetisch en verkregen (infectieus, nutritioneel, chemisch,
fysiek, fysisch). Ziektes zijn echter vaak multifactorieel (multicausaal) en hebben dus zowel een
genetische als een verkregen component. Die verhouding verschilt per ziekte.
2. Pathogenese
De volgorde van cellulaire, biochemisch en moleculaire gebeurtenissen na de prikkel die tot ziekte
leiden. Dit is het belangrijkste onderdeel van pathologie en nog steeds niet volledig opgehelderd
voor een aantal ziekten.
3. Morfologische veranderingen
De morfologische veranderingen in cellen, weefsels en organen ten gevolge van de prikkel en de
volgorde van cellulaire, biochemische en moleculaire gebeurtenissen. De morfologische
veranderingen kunnen diagnostische waarde hebben voor de ziekte of de oorzaak.
4. Functionele abnormaliteiten en klinische manifestaties
Uiteindelijk leidt de ziekte tot symptomen en een verloop van symptomen (klinisch verloop en
uitkomst).
Alle ziekten beginnen bij celschade en dus cellulaire veranderingen welke leiden tot weefselschade
en orgaanschade.
Cellulaire reacties op stress en prikkels
Elke cel heeft een specifieke structuur en een specifieke functie, welke hoofdzakelijk bepaald wordt
door zijn differentiatie. Toch kan een cel reageren op een range aan fysiologische veranderingen
zodat de cel zijn structuur kan behouden en zijn functie kan uitoefenen, homeostase.
Adaptatie: reversibele veranderingen in de structuur en functie van een cel als reactie op stress
(veranderde fysiologische omstandigheden).
• Hypertrofie (grotere cellen en activiteit)
• Hyperplasie (meer cellen)
• Atrofie (kleinere cellen en activiteit)
• Metaplasie (verandering in het fenotype van cellen)
Celschade: wanneer de mogelijkheden tot adaptatie overschreden worden (de prikkel is te
schadelijk, houdt te lang aan of de cel heeft niet de goede omstandigheden om te adapteren)
• Reversibele celschade (na de celschade kan de cel weer herstellen)
• Irreversibele celschade (als de prikkel te schadelijk is of de prikkel aanhoudt)
Celdood: de uitkomst van irreversibele celschade.
• Necrose
• Apoptose (geprogrammeerde celdood)
,Adaptatie
Adaptaties zijn veranderingen in de grootte, activiteit, aantal, fenotype of eventueel functie van
cellen in reactie op veranderingen in het milieu.
Hypertrofie
Hypertrofie is een vergroting van de cellen met als gevolg een vergroting van het orgaan en een
verhoging van de activiteit.
In weefsels waarin stamcellen zitten of delende cellen zitten kun je hypertrofie en hyperplasie hebben waarbij beide kunnen
co-existeren en bijdragen aan de vergroting van het orgaan terwijl in weefsels waarin geen delende cellen zitten de
vergroting te danken is aan hypertrofie (denk aan spieren).
De cellen vergroten door de aanmaak van meer structurele en functionele componenten van de cel
vanwege een vergrote functionele eis, hormonen of groeifactoren of andere stoffen.
Sensoren meten de vergrote functionele eis (zoals mechanische uitrekking), hormonen,
groeifactoren of andere stoffen binden aan hun receptor op de cel. Een intracellulair pad wordt
aangewakkerd en leidt tot transcriptiefactoren die genen aan en uit zetten, resulterend in een
vergroting van de cel.
In een vergrote werkload voor het hart: een mechanische uitrekking wordt herkend door sensoren welke dan vervolgens
hormonen en groeifactoren laat vrijkomen die inwerken op de cel en het PI3K en AKT pad aanwakkeren na de G-gekoppelde
receptoren welke leiden tot de transcriptiefactors: GATA4, NFAT en MEF2. Bovendien vindt er een switch plaats naar
neonatale vormen van myosine van alfa naar beta welke langzamer maar efficiënter contraheert. En sommige genen
worden opnieuw uitgedrukt waaronder atriale natriuretische factor in baby’s welke zout via de nieren laat uitscheiden. Op
een gegeven moment zal de harthypertrofie te groot worden en zal er zuurstoftekort optreden met myocytsterfte en
hartfalen. Daarom zijn er medicijnen in ontwikkeling tegen GATA4, NFAT en MEF2 om het proces te vertragen.
Hyperplasie
Hyperplasie is een vermeerdering van de cellen (volwassen cellen of stamcellen) met als gevolg een
vergroting van het orgaan. Kan alleen in weefsels met stamcellen of delende volwassen cellen!
Fysiologische hyperplasie
Het is of functionele hyperplasie, hormoon-geïnduceerd of compensatoire hyperplasie na schade of
resectie. Een voorbeeld van functionele hyperplasie is de groei van de melkklieren in de puberteit van
vrouwen, gepaard gaande met hypertrofie. Een voorbeeld van compensatoire hyperplasie is de
regeneratie van de lever na een leverresectie of de groei van beenmerg na hemolyse.
Pathologische hyperplasie
Overvloedige hormonen of groeifactoren die celdeling stimuleren en bepaalde virussen
(papillomavirussen). Een voorbeeld hiervan gebeurt tijdens de menstruatiecyclus. Oestrogeen zorgt voor de toename
van endometrium en progesteron stopt dat. Als er een disbalans is heb je meer oestrogeen dan progesteron en zal er
endometriale hyperplasie optreden. Dit kan een grotere kans geven op baarmoederkanker. De papillomavirussen
interfereren met gastheereiwitten die normaal gesproken de celdeling remmen en dit kan ook kanker veroorzaken.
De groeifactoren, hormonen en virussen reageren met receptoren welke intracellulaire
signaalpaden aanwakkeren welke transcriptiefactoren produceren en genen aan en uit zetten,
resulterend in de deling van de cel.
Atrofie
Atrofie is een verkleining van de cellen en celorganellen gevolgd door een vermindering van de
cellen met als gevolg een verkleining van het orgaan en een verlaging van de activiteit.
Fysiologische atrofie
Gedurende de ontwikkeling van het lichaam (notochord, thymus, zwangere uterus).
, Pathologische atrofie
1. Verminderde werkload (atrofie van verminderd gebruik)
Bijvoorbeeld spieratrofie van een ledemaat dat in het gips zit waarbij de spieren niet gebruikt worden. De spierfunctie is
verminderd nodig en dat wordt gemeten aan sensoren en receptoren waardoor de myocyt zijn grootte en celorganellen zal
verkleinen. Dit is het reversibele deel. Na een tijdje zullen myocyten in apoptose gaan. Er kan ook botresorptie optreden met
osteoporose.
2. Verlies van innervatie (denervatie atrofie)
De zenuwen zijn voor sommige cellen nodig voor het normale metabolisme en dus functie. Als dat wegvalt, zal de cel
reageren met atrofie.
3. Verminderde bloedvoorziening (ischeamie)
Cellen hebben zuurstof en voedingsstoffen nodig voor normaal metabolisme en dus functie. De cel zal de metabole vereisten
verlagen door de cel en organellen en functie te verkleinen of het aantal cellen te verminderen. Dit gebeurt bij ziekten die de
arteriën dichtslibben zoals seniele atrofie in de hersenen.
4. Inadequate voeding (malnutritie)
De cellen krijgen niet de goede of voldoende voedingsstoffen en zullen hun nood wederom verlagen. Cachexie kan gezien
worden bij kanker en chronische ontstekingsreacties door TNF welke eetlust vermindert en vetopslagen uitput, waardoor de
cellen dus te weinig krijgen.
5. Verlies van endocriene stimulatie
Sommige cellen hebben hormoonstimulatie nodig voor normaal metabolisme en dus functie. Wanneer dat wegvalt zullen als
reactie op die prikkel hun functie veranderen en dus atrofiëren. Dit gebeurt vooral bij de borsten en geslachtsorganen.
6. Drukatrofie
Wanneer er druk geleverd wordt op een weefsel zal de bloedvoorziening minder goed zijn. Dit gebeurt vooral bij expansieve
(goedaardige) tumoren.
Atrofie gebeurt doordat:
• Ubiquitine ligases het kleine eiwitje ubiquitine vastmaken aan cellulaire eiwitten zodat ze worden
afgebroken in proteosomen van de cel.
• Autofagie plaatsvindt waarbij eigen organellen en eiwitten worden opgegeten zodat componenten
daarvan kunnen worden hergebruikt. Je ziet dan autofagie vacuolen in het cytoplasma. Sommige
bestanddelen weerstaan digestie en zullen als residuale lichaampjes aan het membraan gebonden
blijven (waaronder lipofuschine, het eindproduct van vetafbraak dat als een bruin pigment te zien is).
Metaplasie
Metaplasie is de reversibele verandering waarin een uitgedifferentieerd celtype verandert in een
ander uitgedifferentieerd celtype dat beter bestand is tegen de heersende omstandigheden.
De meest voorkomende vorm van metaplasie is de verandering van simpel cilindrisch epitheel naar
meerlagig plaveiselcelepitheel zoals na chronische irritatie van de luchtwegen of stenen in de
afvoergangen van de speekselklieren, pancreas of galbuis. Vitamine A deficiëntie leidt tot deze
metaplasie van het respiratoire epitheel. Het epitheel zal minder snel stuk gaan maar heeft een
vermindering van andere functies zoals het uitscheiden van slijm of de beweging van de cilia.
Bovendien kan het predisposeren voor kanker. In een Barret slokdarm zullen de platte cellen plaatsmaken voor
cilindrische cellen als gevolg van een terugkomend maagzuur. Tumoren zijn dan adenocarcinomen. En connective tissue
metaplasia is een vorm waarbij kraakbeen, bot of vetweefsel in weefsel komt dat dat normaal gesproken niet heeft zoals in
de spieren na een bloeding, myositis ossificans.
Bij metaplasie zal het differentiatie-pad vanuit stamcellen of ongedifferentieerde mesenchymale
cellen veranderen door een verandering in transcriptiefactoren door de prikkel (vitamine A,
hormoon, groeifactor, andere stof). Bijvoorbeeld, vitamine A bindt op zijn receptor en bij overvloed of gebrek zullen
andere transcriptiefactoren tevoorschijn komen die tot een plat celtype leiden.
Overzicht van celschade en celdood
Wanneer de prikkel te ernstig is of de stress te lang aanhoudt, zal de structuur en biochemie van de
cel beschadigd worden en dus de functie belemmerd worden. Er treedt een cascade van
gebeurtenissen op. Er is een reversibel stadium waarin de cel kan herstellen als de prikkel verdwijnt
en een irreversibel stadium waarin de cel zal sterven door apoptose of necrose.
Necrose is altijd pathologisch terwijl apoptose ook fysiologisch kan zijn.
