Translationele neurowetenschappen
Hoorcollege 1, 2 en 3 – introductie neurofysiologie en anatomie
Mentimeter
- Depolarisatie word gedreven door natrium. Repolarisatie wordt door kalium gereguleerd.
Excitotoxiciteit is vaak het gevolg van een herseninfarct.
- Glutamaat kan uit de dode cellen lekken en dit is een neurotransmitter die veel stimuleert en
teveel stimulatie is giftig.
- Benzodiazepines grijpen aan op het GABA systeem die onderdrukking verzorgt. Dit zorgt dat
angst klachten onderdrukt worden.
Cellen van het brein
Er is grijze stof en witte stof in het brein. Grijze stof bevat cellichamen van neuronen en de witte stof
bestaat uit meyeline die wordt gemaakt door gliacellen.
Neuronen
Een neuron is sterk gepolariseerd met en dendritisch compartiment, dit is het ontvangende deel, het
heeft ook een lange uitloper, de axon, dit is het sendon. Info wordt doorgegeven met
actiepotentialen. Het brein doet dat door stromen van natrium en kalium. Natriumchloride komt
vooral buiten de cel voor. als poorten open gaat stroomt het naar binnen en wordt de cel positief
geladen. Daarna stroomt het kalium naar buiten en verliest het neuron positiviteit en zo komt het in
het rustpotentiaal. Via een passieve stroom gaat het actiepotentiaal naar rechts. Door meyeline gaat
dit veel sneller. Het signaal gaat van de presynaptische cel naar de postsynaptische cel.
Gliacellen
Er zijn drie soorten gliacellen, astrocyten, oligodendrocyten en microglial cel.
Astrocyten
Astrocyten doen heel veel. Het zijn bewakers van homeostase in het brein, het soort dat het brein
kan functioneren. De waterdruk, juiste ionen samenstelling, neurotransmitters weg vangen zodat de
transmissie goed blijft lopen , metabolieten en deze cellen gaan als eerst naar schade in het brein om
dit te proberen te herstellen. Ze spelen ook een rol in de bloed hersen barrière. Het is een drie laags
systeem, epitheel cellen van bloedvaten, basale lamina eromheen en het bijzondere is dat astrocyten
eromheen zitten, de eindvoetjes van de astrocyten zitten om de bloedvaten en laten heel selectief
stoffen vanuit het bloed de hersenen in en andersom. Dit is een belangrijke factor in behandeling.
Oligodendrocyten
Oligodendrocyten zijn myeline vormende cellen. Heb je het over het perifeer stelsel dan noem je het
schwann cellen. Ze vormen myeline rondom axonen. Het plasma membraan van de dendrocyt
wikkelt zich om de axon en vormt zo een hele laag. Door deze isolatie kunnen er geen kanalen
openen op die punten. Zo springt het actiepotentiaal van punt naar punt. MS komt door de afbraak
van myeline. Je kan vermoeidheid zien, spraak problemen, maar ook pijn problemen vanuit de romp.
,Microglia
Microglia zijn de macrofagen van het brein. Ze vormen de afweer, ze ruimen pathogenen op. Dit
doen ze doormiddel van veel uitlopers die gevaar detecteren, ze migreren naar die plek en dan
ruimen te het pathogeen op door af te breken. Soms worde deze cellen te actief en dan knippen ze
synapsen weg die eigenlijk actief moeten blijven. Dit wordt getriggerd bij veel verschillende ziekten.
Synaptische transmissie
Het is de overdracht van een elektrisch signaal tussen cellen. er zijn veel verschillende connecties in
het brein. Er zijn chemische en elektrische synapsen. We kijken nu naar chemische synapsen.
Chemische synaps
De synaps bestaat uit twee delen van twee neuronen. Het potentiaal komt aan in de synaps en
depolariseerd het membraan. Zo gaan calcium kanalen open en calcium stroomt de cel in. De
neurotransmitter blaasjes fuseren met het plasma membraan. Neurotransmitters worden afgegeven
en moeten herkend worden. de receptoren worden geactiveerd. Je kan bij deze synaps constant
ingrijpen op de hoeveelheid signaal dat wordt doorgegeven, dit wordt plasticiteit genoemd.
Neurotransmitters
Neurotransmitters moeten aanwezig zijn in de presynaptische neuron. De afgifte moet samenvallen
met het actiepotentiaal en dus samen vallen met de depolarisatie. De stof moet een receptor hebben
om te worden waargenomen. Tenslotte is neurotransmissie alleen zinvol als het tijdgebonden is en
dus moet het ook kunnen stoppen. Plasticiteit is het versterken of onderdrukken van signalen of het
veranderen van signalen.
Er zijn kleine neurotransmitters, aminozuren of aanpassingen daarvan. Er zijn ook wat grotere,
biogenic amines. De grootste zijn neuropeptides, dit zijn kleine eiwit ketens. De blaasjes worden
aangemaakt in het cellichaam van de neuron, deze moeten vervoerd worden. neurotransmitter
blaasjes worden gerecycled. Het fuseert met het membraan en kan opnieuw gevuld worden. de
snare eiwitten maken een snare coiled coil. Op het blaasje zit er een, synaptobrevin, en op het
plasma membraan ook, syntaxin. Snap-25 heeft 2 alfa helixen. Die vier helixen samen brengen de
energie in het systeem. Het enige dat de eiwitten niet kunnen is het koppelen aan calcium, daar is
een ander eiwit voor nodig. synaptotagmin zit aan het blaasje vast en dit is het eiwit dat calcium
koppelt. De eiwitten maken contact en trekken naar elkaar. Opgegeven moment kunnen de snare
eiwitten niet verder met de veer aandraaien. Dit komt doordat er twee negatieve ladingen aanwezig
zijn. als het actiepotentiaal binnen komt en de calcium kanalen open springen, dan bindt calcium aan
synaptotagmin en dit zorgt dat de eiwitten naar elkaar kunnen toetrekken. Er ontstaat dan een
doorgaan tussen het blaasje en de uitgang. De calcium influx gaat sneller dan de transmitter afgifte,
dit komt doordat de werking van de eiwitten langer duren.
Nu moet het signaal nog herkend worden door de postsynaptische cel. Er zijn twee typen
neurotransmitter receptoren. De ligand-gated ion channel is de meest voorkomende, dit is een
ionotropic neurtransmitter receptor. Met neurotransmitter is het kanaal open en anders niet. Een
andere is een meabotropic neurotransmitter receptor, dit zijn vaak g-protein-coupled receptors.
Hiervoor zijn vaak second messengers nodig.
Ionotropic receptor
,De actiepotentiaal opwekking werkt hetzelfde als in het axon. Hierbij spelen natrium, kalium en
chloride weer een rol. Neuronen hebben een negatieve lading op het membraan, dit komt doordat
ze licht doorlaatbaar zijn voor kalium en dus verliezen ze steeds een beetje positiviteit.
Er bestaan excitatoire synapen, deze zijn vaak depolariserend.
EPSC: excitatory post-synaptic current.
EPSP: excitatory post-synaptic potential.
Er zijn ook inhibitoire synapsen.
IPSC: inhibitory post-synaptic current.
IPSP: inhibitory post-synaptic potential.
Als het niveau van de ionotrophic synapsen hoger ligt dan de threshold dan vindt er een
actiepotentiaal plaats. Er bestaan ook synapsen met een reversal potential. Als de reversal potential
groter is dan de threshold voor een actiepotentiaal is het excitation. Als het kleiner is dan de
threshold voor een actiepotentiaal is het inhibitie. Erev is het omkeer punt.
Alle stromen die binnen komen in het axon bepalen het niveau. Als deze bij elkaar netto groter zijn
dan de threshold dan is er een actiepotentiaal.
Metabotrope receptor
Dit is niet echt bedoeld om een actie potentiaal wel of niet op te wekken, maar ze versterken of
verzwakken een signaal met een second messenger. Dit kunnen verschillende moleculen zijn, cyclisch
AMP, diacylglycerol en calcium zijn voorbeelden. Eiwit fosforylatie kan veranderd worden in een
postsynaptische cel, ook gen transcriptie en het openen van ionkanalen. D g-eiwit gekoppelde
receptor is een veel voorkomende receptor. Het complex bestaat uit alfa, beta en gamma. Gtp wordt
veranderd door gdp en zo vallen ze uit elkaar elke unit heeft zijn eigen fosforylering cascade.
Neurotransmitter systeem
Acetylcholine
Het is belangrijk voor de aansturing van alle skeletspieren. De neuronen komen uit op een spiercel,
de postsynaptische kant. Deze synaps komt overal voor en het is het makkelijkst te benaderen. Het
kan verschillende effecten hebben. Afhankelijk van de spier zorgt het voor contractie of juist
ontspanning of secretie. Het wordt gemaakt uit de citroenzuurcyclus. Acetyl coA kan je koppelen aan
choline, de synaps kan dit lokaal doen met choline acetyltransferase. Elke synaps heeft een eigen
molecuul die de neurotransmitters in de blaasjes brengt. Het stopsignaal is een bepaald enzym dat
zorgt dat het molecuul wordt afgebroken, dit is acetylcholinesterase. Er zijn stoffen die dit enzym
kunnen blokkeren, dit is heel giftig. Toch is het niet altijd toxisch. Er zijn ook medicijnen die deze
route gebruiken, dit zijn reversibele blokkers. Deze zorgen ervoor dat de neuronen die minder actief
zijn, weer een beetje actief worden.
Er zijn zowel ionotrophic als metabotrope receptoren voor acetylcholine.
Ionotrope receptor acetylcholine
Dit is een nicotinic acetylcholine receptor. Er zijn verschillende units die samen een kanaal vormen.
Intracellulair steken de domeinen wat naar elkaar toe, dit deel sluit en opent. Als acetylcholine bindt,
dan draaien de subunits van elkaar af, zo opent de gate. Er zijn 5 subunits nodig voor zo een kanaal,
, maar er zijn veel verschillende eiwitten om uit te kiezen. De verschillende combinaties hebben een
verschillende affiniteit en kinetiek, dit beïnvloed hoeveel natrium de post synaps in kan lopen en of
er een actiepotentiaal optreed. Zo kan de plasticiteit dus veranderd worden.
Metabotrope receptor acetylcholine
De muscarine acetylcholine receptor bestaat ook uit subunits waarvan ook weer verschillende
combinaties bestaan. Hartspiercellen bevatten een metabotrope receptor en dus trekt de spier
samen(muscarine 2 receptor), net als de speekselklieren (muscarine 1 receptor).
- De vliegenzvvam is giftg doordat het muscarine bevat. Muscarine bootst acetylcholine na en
stimuleert de matabotrope receptor.
- Nicotine is een stimulant voor de ionotrope Ach receptor. De synaps van de skeletspier is
minder gevoelig voor nicotine dan in het voorbrein. Hierdoor worden mensen die roken wel
meer allert, maar niet verlamt.
- Een slangen beet blokkeert de nicotine receptor. Atropine uit een plant blokkeert de
muscarine receptor (in de ogen, wijdere pupillen).
Een metabotrope receptor is een receptor die een metabole activiteit aanzet, ze zorgen er niet perse
voor dat een neurotransmitter naar binnen komt. Je kan hiermee een signaal vertalen en versterken
of verzwakken. Een ionotrope receptor wordt gestimuleerd door ionen en heeft betrekking op
neurotransmitters.
Glutamaat
Dit is een aminozuur en dus hebben alle cellen glutamaat. Glutamaat voldoet aan alle
neurotransmitter criteria. Glutamaat blaasjes worden ook weer lokaal in het uiteinde van de axon
gevuld. Doormiddel van VGLUT wordt dit gedaan. Glutaminase maakt glutamaat van glutamine.
Acetylcholine esterase brekt acetylcholine af, hier is zo een enzym niet te zien. Glutamaat is niet af te
breken in de synaps spleet, het moet uit de synaps spleet gehaald worden. EAAT is een receptor
zorgt dat glutamaat verdwijnt. Deze receptor zit op een glial cell. Glutamaat wordt omgezet tot
glutamine door glutamine synthetase. Door de receptor SN1 en SAT2 komt dit weer in de acon
terecht. Glutamaat wordt omgezet in de gliacel doordat er anders ongewild weer een reactie terug
ontstaat en dus ontstaat er dan weer een actiepotentiaal. Ook op het presynaptische uiteinde zitten
glutamaat receptoren.
Er zijn drie ionotrope receptoren voor glutamaat, dit zijn AMPA/NMDA/Kainaat (ion-gated). Er is ook
een metabotrope receptor, dit is mGluR (g-protein coupled).
Glutamaat is de hoofdzakelijke excitatoire neurotransmitter in het brein. De ionotrope receptoren
moeten een actiepotentiaal maken. het membraan potentiaal moet groter zijn dan de threshold om
een actiepotentiaal te maken. de AMPA leidt tot snelle responses op glutamaat. De NMDA receptor
reageerd iets trager en wat minder heftig. Deze blijft wel langer open staan en dus hebben ionen veel
meer tijd om door de receptor te stromen. De opp onder de grafiek bepaald hoeveel ionen onder
invloed van glutamaat de post synaps in hebben kunnen stromen, want dit bepaald het
actiepotentiaal. De derde receptor, de kinate receptor, komt niet veel tot expressie in het brein. Het
kan wel een rol spelen bij epilepsie. Het is een mengel moes tussen de AMPA en NMDA receptor, er
kunnen redelijk veel ionen door deze receptor heen stromen.
