Parham 4th edition: The immune system
Samenvatting van de hoofdstukken 14.1-14.12 & 15.1 t/m 15.10 &
16.1-16.6; 16.10; 16.11; 16.13-16.18.
Vak: Allergie & auto-immuniteit (DT 1 & 2)
Studie: Gezondheid & leven (jaar 2)
Taal: Nederlands met Engelse termen
Hoofdstuk 14: IgE-Mediated Immunity and Allergy
In sommige omstandigheden kunnen schadeloze moleculen een primaire adaptieve
immuunrespons stimuleren die op zijn beurt weer een immunologisch geheugen opbouwen.
Bij volgende blootstelling aan dat molecuul kan dit tot een secundaire immuunrespons leiden
die tot ontsteking/weefselschade kan zorgen, maar ook tot een levensbedreiging.
Hypersensitiviteit/allergische reactie: reactie tegen bepaalde antigenen die geen
bedreiging horen te vormen. De persoon in kwestie voelt zich daarentegen wel ziek, alsof ze
tegen een infectie vechten (die er dus niet is).
Allergenen: de antigenen die deze allergische reactie veroorzaken
14.1 different effector mechanisms cause four distinctive types of hypersensitivity
reaction
Alle allergische reacties zijn gevolgen van een adaptieve immuun respons. Ze kunnen
verdeeld worden in 4 typen, afhangend van het effectormechanisme dat de
hypersensitiviteitreactie medieert.
Type 1 Type 2 Type 3 Type 4
Getriggerd Interactie van IgG respons tegen Kleine oplosbare Antigen-
door een allergeen chemisch immuuncomplexen specifieke
met allergeen- reactieve (kleine) van antigenen en effector T
specifiek IgE moleculen die specifieke IgG die cellen, in
gebonden aan covalent gebonden opslagplaatsen in meeste gevallen
een FcεRI worden aan de de haarvaten en CD4 TH1 cellen.
receptor op oppervlakte van alveoli van de deze gaan
mestcellen, cellen. longen vormen. interactie aan
basofielen en met bijv.
eosinofielen. nikkelionen die
in het lichaam
komen. De
nikkelionen
worden
opgenomen door
de cellen en in
peptiden
gepresenteerd
door HLA
klasse II
moleculen.
Interactie Degranulering Modificatie van Activatie van CD4 T cellen
zorgt voor van de cellen en celoppervlak complement en herkennen dit als
vrijlating van een componenten, die ontstekingsreacties niet-eigen en
mix van nu gezien worden vallen zo de
inflammatoire als onbekende omgeving van de
mediatoren antigenen. huid aan die in
, contact komt met
nikkel.
Voorbeeld Pollen Penicilline Diabetespatiënten Nikkel
(hooikoorts) waartegen die varkensinsuline oorbellen(ADC).
hypersensitiviteit geïnjecteerd krijgen,
ontwikkeld kan kunnen hier
worden. hypersensitiviteit
tegen ontwikkelen
effecten Gevarieerd: B cellen worden De Rode, jeukende,
lopende neus; gestimuleerd om ontstekingsreacties blarende huid
rusteloos IgG antistoffen te zorgen voor
ademhalen; dood maken tegen de weefselschade en
door verstikking nieuwe epitopen, functiedefect.
wat zorgt voor
complement
activatie met
macrofagen en
dus fagocytose. Dit
leidt weer tot
ontstoken weefsel.
extra info Wordt ook wel Symptomen vaak Symptomen vaak Kan ook door
immediate na een paar na een paar uurtjes CD8 T cellen,
hypersensitivity uurtjes bijv. poison ivy
omdat de reactie (plant)
snel na
blootstelling Type 4 wordt
geactiveerd ook wel
wordt. delayed-type
hypersensitivity
(DTH) genoemd
omdat na
blootstelling je
het vaak pas
merkt na 1-3
dagen.
Overzicht van
de 4 typen
allergische
reacties.
,Shared mechanisms of immunity and allergy
De oorspronkelijke rol van IgE is om te werken
met mestcellen, basofielen en eosinofielen om
parasitaire multi-cellulaire organismen te
bestrijden. Bij een primaire respons bindt IgE aan
Fc receptoren op mestcellen. Bij volgende
blootstellingen aan de parasiet, wordt via IgE
antigen-gemedieerde cross-linking met de
mestcel degranulatie gestimuleerd en worden
inflammatoire en fysieke reacties geactiveerd die
de parasiet bestrijden.
In eerste wereld landen, zijn er heel weinig parasieten door goede hygiëne. Dit zorgt echter
ervoor dat IgE sneller gaat reageren op antigenen die afstammen van normale planten en
dieren en geen bedreiging vormen (in normale situaties) voor de gezondheid.
14.2 IgE-mediated immune responses defend the body against multicellular parasites
IgE is centraal voor de TH2 kan van het adaptieve immuunsysteem. De T H2 kant is er om het
menselijk lichaam te verdedigen tegen parasitaire multi-cellulaire dieren. De antigenen van
deze parasieten die een immuunrespons veroorzaken zijn het resultaat van
sequentieverschillen in parasieteiwitten die tegenhangers hebben in andere soorten (ook
mensen). Het is wel lastig om deze parasieten te bestrijden met alleen macrofagen en
neutrofielen, simpel omdat ze te groot zijn om te fagocyteren. Een alternatieve strategie om
ze weg te halen is door fysiek kracht, namelijk hoesten, niezen, overgeven, diarree en jeuk-
geïnduceerd krabben van de huid.
Immuunrespons tegen parasieten:
- Ontstaat primair in slijmweefsels
- Bevat TH2 cellen die B cellen helpen om te beginnen aan de synthese van IgE.
o IgE wordt gebruikt om basofielen, eosinofielen en mestcellen te laten
beschikken van inflammatoire cellen met specifieke antigen receptoren die
ervoor zorgen dat ze kunnen reageren tegen specifieke parasietantigenen.
o Door samen te werken, produceren de cellen explosieve ontstekingsreacties
die ontstaan wanneer antigenbinding met IgE een mestcel degranulatie
induceert.
Parasitaire worm:
Wereldwijd (vooral in tropische landen) worden meer dan 1,5
miljard mensen geïnfecteerd met wormen.
- De stimulatie van CD4 TH2-responsen die veel IgE
produceren en veel eosinofielen in het bloed en mestcellen
in de weefsels.
- Waarschijnlijk induceren parasitaire infecties een
polyclonale activatie van IgE-producerende B-cellen die
niet is gedreven op een antigen-specifieke manier.
,14.3 IgE antibodies emerge at early and late times in the primary immune response
Bij een primaire respons tegen een antigen, wordt IgM geswitched naar of IgG of IgE.
Meeste B cellen switchen naar IgG3 en een minderheid naar IgE.
▪ De IgE geswitchte B cellen verlaten snel de germinal center(in lymfeklier) om
plasmacellen te worden, dus ondergaat IgE weinig tot geen somatische mutaties en
dus ook lage affiniteit voor het antigen.
▪ Om naar de 4 verschillende IgG isotypen te switchen, is er een bepaalde volgorde
nodig. Deze volgorde is hetzelfde als die voor de C-deeltes in de heavy-chain locus
Eerst dus IgG3, gevolgd door IgG1, IgG2 en als laatste IgG4.
▪ IgE muteert het minst en IgG4 het meest.
▪ De vroege fase van de adaptieve immuunrespons bevat IgM, IgE en IgG3, die kort
leven. Deze antistoffen doen vaak aan complement fixatie, mestcel degranulatie en
fagocytose.
▪ In een latere fase worden IgG1, IgG2 en IgG4 geactiveerd, die langer leven en
minder ontstekend zijn. doen meer aan de formatie van immuuncomplexen.
▪ IgG4 kan niet complement fixeren en bindt het liefst aan de remmende receptor
FcγRIIB. IgG4 heeft wel de hoogste affiniteit voor antigenen ( alleen maar 1 fab arm
is genoeg). Ook is IgG4 dominant over de andere IgG’s, dus als er een IgG1
gebonden is aan een Fcγ receptor en IgG4 bindt aan FcγRIIB, zal de remming
domineren over IgG1.
▪ Sommige B cellen die IgG4 aanmaken, kunnen in een laat stadium nog switchen
naar IgE in de germinal center reactie. Dit zorgt voor de productie van IgE die een
hoge affiniteit hebben voor het antigen.
14.4 allergy is prevalent in countries where parasite infections have been eliminated
Zonder de aanwezigheid van parasitaire wormen en andere parasieten, zal IgE immuniteit
zijn focus verliezen. Dit heeft als gevolg dat TH2 zo ontwikkeld, dat i.p.v. tegen parasitaire
infecties het afweerreacties ontwikkeld tegen schadeloze omgevingsantigenen.
Hygiëne hypothese: deze hypothese stelt dat de allergie epidemie is ontstaan door
verbeterde hygiëne, vaccinaties en verhoogd gebruik van antibiotische medicijnen.
14.5 IgE has distinctive properties that contrast with those of IgG
IgE lijkt erg op IgG maar heeft ook kenmerkende verschillen.
1. IgE wordt niet in bloed gevonden, maar in weefsels, waar het bindt aan
FcεRI. Dit is een IgE receptor op mestcellen die een hoge affiniteit
heeft.
o FcεRI bevat een α- keten die bindt aan IgE en 3 signaalketens
(één β en twee γ ketens) die de mestcel activeren wanneer een
antigen met IgE cross-linkt.
2. De 3d structuur van IgE verschilt erg van IgG. IgG heeft namelijk een
symmetrische, Y-gevormde structuur. IgE heeft daarentegen een
gebogen, asymmetrische ‘garnaal-achtige’ structuur.
3. Ook hebben de fab armen van IgE minder bewegingsvrijheid om
antigenen te vangen dan IgG.
4. Het interactieoppervlak van de FcεRI receptor is voornamelijk
hydrofobisch, waardoor het een hogere affiniteit heeft als die van andere Fc
receptoren.
5. Ook bindt IgE aan de FcεRI receptor zonder dat een antigen is gebonden, waardoor
IgE nog meer wordt gebogen. Deze conformatie zorgt ervoor dat antigen-
, bindingplaatsen op het oppervlak van de mestcel in een voordeelpositie liggen, zodat
ze beter antigenen kunnen vangen.
14.6 IgE and FcεRI supply each mast cell with a diversity of antigen-specific receptors
Nadat IgE in contact is gekomen met een antigen en deze is uitgeschakeld, zullen alle
antigen-specifieke IgE moleculen die het antigen niet zijn tegengekomen binden aan FcεRI
receptoren op mestcellen.
o Mestcellen leven lang, en daarom houden zij als enige een ‘voorraad’ van
antigen-specifieke IgE. Deze voorraad representeert een geheugen van
primaire immuunrespons.
o Ook verkrijgen mestcellen een diversiteit van IgE met verschillende
specificiteit. Dit maakt de mestcel veelzijdiger dan de B cel omdat het reageert
op een variatie van antigenen.
o Mestcellen zijn ook sneller en efficiënter in het reageren op een antigen t.o.v.
B-cellen.
o Zonder een antigen is een mestcel gevuld met granules die
ontstekingsmediatoren bevatten. Op het moment dat een mestcel een antigen
herkend, zullen de mediatoren vrijgelaten worden.
14.7 FcεRII is a low-affinity receptor for IgE Fc regions that regulates the production of
IgE by B cells
FcεRII (CD23) is een andere Fcε receptor die verschillende rollen heeft in de productie van
IgE en het behoud in de circulatie.
Zowel FcεRI als FcεRII binden op verschillende plaatsen op IgE en kunnen niet simultaan
binden, omdat de conformatie van de Fc regio op IgE die het binden aan FcεRI toelaat,
geen affiniteit heeft voor FcεRII, en vice versa.
- FcεRII is een homotrimeer van de CD23 polypeptide. Elke van de drie
polypeptides, binden met lage affiniteit aan een verschillende IgE molecuul (FcεRII
heeft ook de naam lage-affiniteit IgE receptor, in vergelijking tot FcεRI)
- Hoewel, met 2/3 bindingplaatsen bezet, is de aviditeit van FcεRII veel hoger dan de
affiniteit van FcεRI.
- De cel-oppervlak protease ADAM10 kan de CD23 polypeptide op verschillende
plekken zo knippen, dat monomerische of trimerische vormen van oplosbare CD23
ontstaan. ADAM10 hoort bij de groep sheddases omdat ze ervoor zorgen dat
cellen oplosbare vormen van hun membraaneiwitten kunnen maken. De oplosbare
vormen van CD23 hebben cytokine-achtige activiteiten die op een auto-/paracriene
manier kunnen functioneren
FcεRII wordt uitgescheiden door B cellen en cellen waarmee die communiceren:
- T-cellen
- Monocyten
- Folliculaire dendritische cellen
- Stromale beenmerg cellen
FcεRII heeft ook plekken die binden aan:
- B-cel co-receptor (CR2)
- MHC klasse II molecule
- Integrines
Wanneer er geen antigenen aanwezig zijn, wordt er een complex gevormd op
een b cel oppervlak waarin oplosbare FcεRII bindt met zowel IgE als CR2.
Belangrijk om hierbij te weten is dat:
- De trimerische vorm van FcεRII een signaal zal genereren die de
differentiatie van B cellen naar IgE-plasma cellen stimuleert
- Terwijl de monomerische vorm van FcεRII deze differentiatie juist remt.
*Het is van uitermate belangrijk dat FcεRII en FcεRI niet simultaan binden aan
hetzelfde IgE molecuul, omdat anders FcεRII mestcellen en basofielen kan
activeren zonder dat een antigen aanwezig is.*
