Casus 7: Acute ontsteking
1. Verschillende stadia ontstekingsproces
Kenmerken ontsteking:
- Calor: warmte door verhoogde aanvoer van bloed
- Rubor: roodheid door vasodilatatie
- Dolor: pijn door sensorische zenuwbanen geprikkeld door zwelling
- Zwelling: tumor door oedeemvorming door verhoogde permeabiliteit van bloedvaten
- Functio laesa: functieverlies door beschadiging/zwelling van lokaal weefsel
1. De acute fase reactie
Dendritische cellen (afweercellen) scheiden macrofagen en andere cytokinen uit, als er
lichaamsvreemde microben zijn binnengedrongen. Deze zijn het begin van cellulaire reacties
vanuit het aangeboren immuunsysteem. Herkenning van bacteriële componenten (LPS) of
virale molecule zoals dsRNA, door TLRs (Toll-like receptoren), is een sterke stimulus voor de
secretie van cytokinen. Cytokinen binden op high-affinity receptoren welke zich op de
paracriene of autocriene doelcellen bevinden. Daarnaast kunnen ze ook endocrien een functie
uitoefenen doordat er heel veel cytokinen uitgescheiden worden.
Cytokinen hebben verschillende functies. Tumor necrose factor (TNF), interleukine-1
(IL-1) en chemokines roepen als het ware neutrofielen en chemokines op en deze komen
dan naar de plek waar ze nodig zijn. Daarnaast gooien ze de temperatuur van het interne
milieu omhoog door invloed te hebben op de hypothalamus via de toename van COX’s. Deze
stimuleren de aanmaak van prostaglandines (vooral E2). De lever wordt door TNF, IL-1 en
IL-6 gestimuleerd om eiwitten te produceren zoals CRP (c-reactive protein) en fibrinogeen.
2. De infiltratie fase
Er vindt celmigratie plaats door
adhesie van cellen aan het
endotheel van het ontstoken
weefsel. Eerst zullen vooral
neutrofiele granulocyten
infiltreren, na 12 uur voornamelijk
monocyten.
We hebben verschillende fasen:
-Hyperemie: vasodilatatie
waardoor er meer bloed naar de
plek van ontsteking kan
,-Exsudatie: door een verhoogde permeabiliteit komt er meer vocht naar de plek toe
-Infiltratie/diapedese: er gaan zich leukocyten verzamelen op de plek van ontsteking
-Proliferatie: er vindt proliferatie van cellen plaats die zorgen voor het herstel van de wond
3. De diapedese fase
Als gevolg van weefselschade activeren cytokinen: IL-1
(interleukin-1) en TNF (tumor necrose factor) het
endotheel waardoor er moleculen komen op de luminale
zijde van de endotheelcellen. Dit zijn celadhesiemoleculen:
E-selectine, ICAM-1 en VCAM-1. Ook worden er
chemokinen geproduceerd die in de bloedbaan gaan.
Enkele treden het bloed binnen en zorgen ervoor dat er
genoeg leukocyten worden aangetrokken om op de plek
van ontsteking te gaan helpen met het herstel. De
infiltratie van deze leukocyten gaat met verschillende
stappen welke gereguleerd wordt door chemokinen en
receptoren.
E-selectine: glycoproteïne binden
ICAM-1 en VCAM-1: LFA-1 en VLA-4 (integrinen) binden
Binden = marginatie
4. Het herstellen van de wond
Ontsteking is noodzakelijk voor wondgenezing. Wondgenezing vraagt aanmaak van nieuwe
bloedvaten en lokale weefselcellen. Macrofagen spelen o.a. een rol door de aanmaak van
groeifactoren.
Bij het begin van de ontsteking-reacties worden cytokinen en andere stoffen geproduceerd die
de reactie bevorderen. Ook worden lipoxinen geproduceerd die de reactie remmen. Macrofagen
produceren pro-inflammatoire cytokinen (TNF, IL-1 en IL-6), IL-10 en transforming growth
factor B (TGF-B), die de ontsteking remmen en het weefselherstel beginnen.
Bij weinig schade aan het parenchym en de ECM, kan volledig herstel plaatsvinden. Het
necrotische afval wordt dan gefagocyteerd door de macrofagen en het overtollige vocht van
het exsudaat wordt afgevoerd via de lymfe.
Bij grote schade aan het parenchym en een laag regeneratievermogen, wordt herstel bereikt
via de vorming van bindweefsel. Het pasgevormde bindweefsel heeft en rode kleur en is
gezwollen —> ganulatieweefsel.
Hierbij speelt de macrofaag een essentieel aansturende rol o.i.v. o.a. IL-4 van de T-cellen
schakelt de macrofaag om van de productie van cytokinen die de ontsteking bevorderen, naar
de productie van cytokinen zoals FGF (fibroblast growth factor), TGF-B en PDGF (plated-
derived growth factor) die de ontsteking-reactie remmen. Ook zetten deze mediatoren de
fibroblasten in het bindweefsel aan tot productie van collageen. Ook produceren macrofagen
collagenasen voor het modelleren van de ECM en stoffen die de vaatgroei bevorderen.
Bij afname van het aantal cellen in het bindweefsel en hermodellering van de ECM ontstaat
vervolgens een litteken.
, 2. Typen ontsteking: verschil steriele en infectieuze ontsteking
Een ontsteking (inflammatie) maakt deel uit van de biologische reactie van onze
lichaamsweefsels op schadelijke prikkels zoals ziektekiemen, beschadigde cellen of irriterende
stoffen. Het is een beschermende reactie die immuuncellen, bloedvaten en moleculaire
mediatoren omvat. De functie van de ontsteking is het verwijderen van de oorspronkelijke
oorzaak van de cel beschadiging, het opruimen van afgestorven en beschadigde cellen en het
starten van weefselherstel.
De ontsteking wordt beschouwd als een mechanisme van aangeboren immuniteit. Het is het
tegenovergestelde van adaptieve immuniteit, welke specifiek is voor elke pathogeen. Te
weinig ontsteking kan dus leiden tot progressieve weefselvernietiging door de schadelijke
stimulus zoals een bacterie. Een ontsteking wordt nauw gecontroleerd en ook gereguleerd door
ons lichaam.
Verschillende soorten ontstekingen:
1. Acute ontsteking: veroorzaakt door weefselschade ontstaan door trauma, schadelijke
stoffen of microbiële infecties. Het proces van ontsteking wordt geholpen door cytokines.
Anaphylatoxines, die worden afgegeven op de plek van ontsteking, stimuleren
mestcellen om histamine, serotinine en prostaglandines af te geven. Dit zorgt voor
vasodilatatie en een grotere permeabiliteit waardoor immuuncellen naar het beschadigde
weefsel kunnen. Het treedt meestal direct op en duurt niet langer dan een paar dagen.
Wanneer het langer duurt spreekt men van een chronische ontsteking.
2. Chronische ontsteking: een ontstekingsreactie op bepaalde virale infecties en
hypersensitiviteitsreacties. Bij chronische ontstekingen zijn de belangrijkste immuuncellen
macrofagen en T-lymfocyten, zij produceren cytokines en enzymen die voor langere tijd
schade veroorzaken aan de cellen. Er is een continu proces van weefselschade.
3. Steriele ontsteking: een wond waarbij geen infectie is opgetreden. Bijv. na het hebben
van een operatie waarbij steriele middelen gebruikt worden. Het ontstekingsproces dat dan
in ons lichaam plaatsvindt is enkel voor het opruimen van eventueel achtergebleven ‘afval’
en het herstellen van de wonden. Gebeurt snel
4. Non-steriele (infectieuze) ontsteking: een wond waarbij een infectie is opgetreden. De
infectie dient dus eerst verminderd te zijn voordat de wonden kunnen gaan herstellen. Dit
duurt vaak wat langer en heeft bijverschijnselen zoals pus.
A. rol ontsteking bij wondgenezing (waarom CRP + koorts?)
De acute fase reactie bij ontsteking heeft naast lokale, ook systemische effecten. De effecten
worden aangestuurd door pro-inflammatoire cytokinen die in hoge concentraties
aangemaakt worden op de plaats van ontsteking/infectie. IL-1, TNF en IL-6 zijn de
belangrijkste.
IL-6: zet de lever aan tot de productie van acute-
fase eiwitten, waarvan CRP (C-Reactive Proteïne)
een belangrijke is. Acute fase eiwitten zijn
normaal laag tot nihil in het bloed aanwezig, maar
worden bij ontsteking, en met name infectie,
sterk verhoogd. CRP bindt aan fosfolipide van
bacteriën en lichaamseigen cellen. Bij deze
binding wordt het complement systeem
geactiveerd, waardoor fagocyten naar het
ontstoken weefsel komen en de kapotte
lichaamscellen of bacteriën in zich opnemen en
opruimen.
6 -8 uur na het ontstaan van de ontsteking is het
CRP in het bloed verhoogd. Het gaat ook weer
snel uit het lichaam.
, IL-1 en TNFa reguleren de temperatuurregulatie in de hypothalamus, waarna prostaglandine-
productie (E2) omhoog gaat. Koorts heeft een gunstige werking op de bestrijding van de
infectie doordat micro-organismen gevoelig zijn voor temperatuursverhoging. Tevens worden
bepaalde metabole processen verhoogd.
Ook de neutrofielen aanmaak in beenmerg wordt in de acute fase reactie getriggerd door de
aanmaak van G-CSF (granulocyt-colony stimulating factor), waarneembaar door verhoogde
totaal aantallen (jonge ‘staafkernigen’) in het bloed (leukocytose).
3. Soorten leukocyten + functies + productie + regulatie (+ terugkoppeling
naar acute ontsteking)
Het immuunsysteem bestaat uit 2 delen:
1. Het aangeboren immuunsysteem (non specifieke immuunsysteem); heeft 1e-lijns
barrières zoals de huid of de pH van de maag. Daarnaast heeft het ook een inflammatoir
gedeelte: de fagocyten. De fagocyten zijn witte bloedcellen (leukocyten). Zij vallen alles
aan wat lichaamsvreemd is, zonder te weten wat het nou precies is.
2. Het specifieke of adaptieve immuunsysteem; bestaat uit lymfocyten (witte
bloedcellen). Zij werken wel op een specifiekere manier, dus ze weten wel iets meer over
wat ze aanvallen. Wanneer ze nodig zijn worden ze vrijgelaten. Ze worden of opgeslagen in
lymfoide weefsels of worden vrijgelaten.
Immuunreacties:
1. Cellulaire respons: T-cellen—> indringers zit in lichaamscellen
2. Humorale respons: B-cellen —> indringer zit nog in lichaamssappen en niet in cellen
Alle witte bloedcellen/leukocyten worden in het proces van hematopoiese aangemaakt. Na de
geboorte vindt dit bij mensen plaats in het beenmerg van met name platte- en pijpbeenderen.
In het proces van hematopoiese onderscheiden we:
1. Erythropoiese (aanmaak rode bloedcellen)
2. Leukopoiese (aanmaak leukocyten).
In beide processen wordt gestart vanuit de hemopoietische stamcel.
Leukopoiese:
- Myeloide (monocytaire/granulocytaire)
3. Monocytaire(mononucleair) lijn: leidt tot de aanmaak monocyten
4. Polymorfonucleaire granulocyten lijn: leidt tot de aanmaak van de 3 typen granulocyten:
neutrofiele-, basofiele- en eosinofiele granulocyten. (Aanmaak in beenmerg)
- Lymfoide (lymfocytaire): De lymfoide lineage splitst zich in een B-lymfocytaire lijn en een
T-lymfocytaire lijn. De B-lymfocyten lijn levert al in het beenmerg de aanmaak van rijpe
B-cellen op, de T-lymfocyten lijn levert pro-thymocyten op die in de thymus uitrijpen tot T-
lymfocyten.
Segmentkernige neutrofiele
granulocyten (55-70%)
Deze leukocyten zijn polymorf
nucleair (de celkern is elke keer
anders van vorm). Ze kleuren
lichtroze via de May Grunwald-
Giesma (MG) kleuring en zijn
aanwezig bij de primaire
immuunrespons. Ze bevatten
hydrolytische enzymen en
myeloperoxidase. De synthese
van deze granulocyten vindt plaats
in het beenmerg en zijn een
voorloper van de promyelocyt en de
myeloblast. De overlevingsduur is 6