GKA
HIV/AIDS, DT2
HIV – AIDS
Bij een primaire infectie met HIV neemt het aantal
virusdeeltjes in het bloed heel hard toe, het
immuunsysteem laat dit dalen. Waar het aantal
virusdeeltjes bij andere infecties afneemt tot 0,
wordt het bij een HIV infectie niet 0. HIV blijft in
het lichaam. Het immuunsysteem kan HIV niet
klaren. Het aantal virusdeeltjes blijft over een
lange tijd tamelijk constant → klinische latentie.
Daarna beginnen ziektesymptomen op te komen.
Opportunistische ziektes ontstaan doordat het
immuunsysteem faalt, leidt uiteindelijk tot de dood.
T helper/CD4+ cellen in bloed dalen, zij zijn
aangedaan door de HIV infectie. Als het niveau van T helpercellen onder de 350 cellen/mm3
bloed komt, dan werkt het immuunsysteem niet meer.
Viremie = het aantal virusdeeltjes zoals het gemeten wordt in bloed.
AIDS symptomen
• Primaire infectie
o Koorts
o Kan variëren van bijna niet meetbaar tot heel serieus
• Opportunistische ziektes
o Slimming disease → mensen worden heel erg mager
o GRID → gay related immune disease
o Gist Pneumocystis carnii → veroorzaakt longontsteking, komt alleen voor bij
mensen met een falend immuunsysteem, eerste indicatie dat er iets raars aan
de hand was met een nieuwe infectie
o CMV
▪ Cytomegalovirus → ziekte die vrouwen op kunnen lopen bij de
zwangerschap, ernstig effect op het kind
o HSV
▪ Kaposi sarcoma → tumor geassocieerd met herpes simplex (HSV)
infectie
o HPV
▪ Wratten/genitale wratten die geassocieerd worden met
baarmoederhalskanker
o C albicans → schimmel infectie in de mond
o Varicella zoster → behoort tot de herpes familie
, De eerste respons op een virusinfectie in de productie van
cytokines. Cytokines activeren, rekruteren en stimuleren
proliferatie van immuuncellen tegen het lichaamsvreemde.
Daarna worden NK cellen actief die geïnfecteerde cellen
doodmaken. Als dat niet voldoende werkt vindt er ook een T cel
gemedieerde respons plaats die geïnfecteerde cellen
doodmaken. Ernstige virusinfectie duren wel 10-14 dagen.
HIV infectie ontstaat door contact met besmette lichaamsvloeistoffen.
HIV heeft een tropisme voor CD4+ cellen.
Specifieke afweer bestaat uit een antilichaam respons en een
celgemedieerd respons. B cellen differentiëren tot plasmacellen en
produceren dan grote hoeveelheden antilichamen. Antilichamen
herkennen circulerende virusdeeltjes en neutraliseren die.
Cytotoxische T cellen herkennen met virus geïnfecteerde cellen en
dwingen de cel tot apoptose (middels secretie van granzyme).
Activatie is afhankelijk van APCs (macrofaag, dendritische cel en B
cel).
Als HIV het lichaam
binnenkomt zullen APCs het
virus herkennen. De APC
ontmoet een naïeve T helper
cel, die differentieert tot een
effector cel en lymfokines
gaat secreteren: algemene activatie van het immuunsysteem, rekruteren van immuuncellen,
stimuleert proliferatie. Bijvoorbeeld B cellen, die antilichamen gaat produceren. Of rekruteren
van cytotoxische T cellen, die geïnfecteerde cellen aanzetten tot apoptose. De lymfokines
die B cellen activeren zijn anders dan die die T cellen activeren. De B en T cellen zijn
specifiek voor het HIV peptide, alleen deze B en T cel (met een optimale receptor) zullen
klonaal uitgroeien.
Hoe herkent een T helper cel een APC? Een APC heeft een MHC-II
receptor dat peptiden bevat. MHC bestaat uit drie subunits: 2 MHC
peptiden van de cel en peptide dat het MHC presenteert. Naïeve T
helper cel herkent de peptide met zijn T cel receptor. Bij goede
interactie produceert de T helper cel lymfokines.
Er zijn twee types T helper cellen: Th1 en Th2. Th1 respons is vooral gericht tegen activatie
van cytotoxische T cellen. Th2 respons is vooral gericht op de activatie van B cellen. Welke
, van de twee
geactiveerd wordt is
afhankelijk van het
antigen/MHC/omgeving,
het is ook afhankelijk
van welke cytokines T
cellen activeren.
Beide T cellen zijn CD4+.
Hoe wordt een APC geactiveerd? Een iDC (immature dendritische cel) ontmoet een antigen,
neemt het op, breekt het af tot peptiden en presenteert het in MHC-II. Hij is dan van naïef
overgegaan in effector cel en migreert naar de lymfeknopen. Ondertussen ondergaat hij nog
meerdere differentiatie stappen, waarbij hij specifieke receptoren krijgt en cytokines
produceert (maturatie). In de lymfeknoop activeert de DC andere immuuncellen en zet deze
aan tot proliferatie.
Lymfeknoop heeft plekken met veel B cellen
en plekken met veel T cellen. DC voert
activatie uit op naïeve cellen die het beste
passen op de DC.
Een geïnfecteerde cel presenteert peptides op MHC-I receptoren,
lichaamspeptiden, maar ook peptiden afkomstig van het virus.
Cytotoxische T cel die een T cel receptor heeft die het beste past op
de MHC-I receptor, herkent de cel, prolifereert, secreteert cytokines
en enzymen die de cel aanzetten tot apoptose.
Peptides zijn onder andere afkomstig uit het
proteasoom, peptidases klieven deze, transport
eiwit (TAP) brengt ze het ER in. In het ER vindt de
synthese van subunits van MHC-I plaats, peptide
kan binden aan MHC-I, wat wordt afgesnoerd en op
de buitenkant van de cel terecht komt. HLA is het
menselijk MHC.
Afstotingsreacties worden voornamelijk veroorzaakt door MHC, mensen brengen ongeveer 6
verschillende MHC-I tot expressie. Een cel brengt ongeveer 100,000 MHCs tot expressie.
Iedereen brengt een unieke combinatie van MHC tot expressie.
, MHC-I heeft een grote en een kleine
subunit (naast het peptide). De kleine
subunit wordt ook wel microglobuline
genoemd. Peptide wordt vooral
vastgehouden met de aminozuren aan de
buitenkant van het peptide. Peptide is
meestal 9 AZ lang.
Eerste 15 AZ van mRNA bevatten een
signaal sequentie waardoor het hele
complex met ribosoom getransloceerd
wordt naar het ER, daar gaat de synthese
van het eiwit verder. Het geproduceerde
eiwit komt zo in het ER terecht. Deze
signaal sequentie wordt er later afgekliefd,
tweede bron voor peptides die in MHC-I
kunnen passen. Een bepaalde peptide
(bijvoorbeeld TAFTIPSI uit HIV) past niet in alle MHC moleculen.
MHC-II heeft twee subunits die meer
vergelijkbaar zijn in grootte. Peptide wordt nu
vooral vastgehouden met interne AZ, peptide is
10-15 AZ lang. Kan iets langer zijn omdat de
peptide kan uitsteken.
MHC-II wordt ook in het ER
gemaakt, de gedeeltelijk gevouwen
alfa en beta subunit associëren met
een invariante keten die altijd
gemaakt wordt in het ER, dit is een
tijdelijke derde subunit. Daarna
vindt afsnoering in een blaasje
plaats, wat fuseert met endosomen
die afkomstig zijn van invaginatie
van het plasmamembraan. Eiwitten/virussen/peptiden die geïnternaliseerd worden fuseren
met MHC-II. Invariante keten wordt in het blaasje gekliefd tot een peptide dat CLIP heet.
Peptide uit endosoom zal, als het geschikt is, uitwisselen met CLIP.
MHC-II presenteert dus peptiden die oorspronkelijk afkomstig zijn van buiten de cel, MHC-I
peptiden van binnen de cel.
Geslachtscellen hebben geen MHC-I, zei moeten een lichaamsvreemde cel herkennen.
Bij de differentiatie van naïeve naar effector cellen, na eerste contact met antigen, wordt een
klein deel van de cellen geheugencellen. Bij een tweede contact met het antigen vindt de
respons veel sneller plaats.
