Toxicologie – Hoorcolleges – UU BMW
Inhoud
Hoorcollege 01 – Toxicological principles ............................................................................................... 2
Hoorcollege 02 – Risk assessment........................................................................................................... 6
Hoorcollege 03 – Toxicokinetics ............................................................................................................ 10
Hoorcollege 04 – Toxicokinetics II ......................................................................................................... 15
Hoorcollege 05 – One Health and Environment ................................................................................... 18
Hoorcollege 6 - Chemical carcinogenesis .............................................................................................. 19
Hoorcollege 07 – Toxic responses of the kidney ................................................................................... 24
Hoorcollege 07 – Toxic responses of the liver....................................................................................... 27
Hoorcollege 08 – Toxic responses of blood........................................................................................... 30
Hoorcollege 09 - Respiratory system and nanotoxicity ........................................................................ 34
Hoorcollege 10 - Nervous system and neurotoxicology ....................................................................... 39
Hoorcollege 11: Pesticides and biological toxins .................................................................................. 43
Hoorcollege 12 – Immunotoxicology (deel I) ........................................................................................ 47
Hoorcollege 12 – Hypersensitiviteit (deel II) ......................................................................................... 50
Hoorcollege 13 - Development and reprotoxicity ................................................................................. 54
Hoorcollege 14 – Endocrine toxicology ................................................................................................. 59
1
,Hoorcollege 01 – Toxicological principles
Introductie
• Toxicon = een giftige stof
• Gif = een gevaarlijke stof voor de gezondheid
• Toxicologie is al erg oud, werd vooral gebruikt voor medicijnen en moord
• Paracelsus = grondlegger van moderne toxicologie
o Dosis maakt een gif
• Niet-toxische stof kan wel toxisch zijn bij hoge doseringen
• Hoge toxische stoffen kunnen levensreddend zijn bij lage doseringen
• Toxicologie is een multidisciplinaire kunst (biologie, chemie, genetica, wiskunde,
geneeskunde, milieu)
• Toxicologie = studie van ongewenste effecten van chemische,
fysische of biologische stoffen op bepaalde organismen
o Fysisch = straling
o Biologisch = virus, botox, immunoglobine
• Toxine = stof die geproduceerd wordt door planten, dieren of
bacteriën
• Toxicant = chemische structuur in de toxine stof wat zorgt voor het toxisch worden van de stof
• Xenobiotic = schadelijke stof gemaakt door de mens
• Contaminatie = verontreiniging, het is aanwezig maar het niet moet zijn
• Pollutie = schadelijke effecten van de verontreiniging
• Target = specifieke macromolecuul/cel/bio proces wat door toxicant wordt verstoord
• Mode of action = combinatie van fysiologische effecten wat zorgt voor ongewenste uitkomst
• Mechanisme van actie = de manier waarop de toxine werkt
• Dus: enzym (target) wordt geremd (mechanism) door een neurotoxine (mode of action)
• Verschillende gebieden van toxicologie:
o Mechanistische toxicologie = Cellulaire, biochemische en moleculaire mechanisme om te kijken
wanneer het toxisch is
o Regulatoire toxicologie = vertaald de dosering naar wat veilig is om aan
blootgesteld te worden (dus obv descriptief)
o Descriptieve toxicologie = bekijken welke dosis toxisch is waar uiteindelijk een
waarde uitkomt. Relevant voor mens en milieu
o Risk assessment = risico evaluatie, moet zorgvuldig gebeuren en heeft een grote
impact op de maatschappij
• Verschillende gespecialiseerde gebieden → klinisch, forensisch, milieu
• Ethische standaarden:
o Associatie – afhankelijke en onafhankelijke variabele
o Consistentie – replicatie van de resultaten
o Biologische gradiënt – sterkte van dose-response relatie
o Temporale sequentie – blootstelling vóór het effect
o Biologische of theoretische logica – is er een duidelijke mechanisme bekend
o Bestaande kennis – past het hierbij
Hazard risico
• Taak toxicoloog → begrijpen waarom en hoe chemische stoffen toxisch zijn + evalueren wat het
gevaar en het risico is
2
,• Gevaar / Hazard = intrinsieke eigenschap van een stof
• Risico = de kans van het gevaar om eraan blootgesteld te worden (blootstelling aan gevaar). Is erg
absoluut en kan verschillend zijn per persoon/organisme
o Vb. arsenic was anti-bacterieël maar zorgt voor ontwikkeling van huidkanker
• LD50 = dosis waarbij 50% van de populatie dood gaat van de concentratie
o oe kijken of een stof toxisch is
o dit is de blootstelling via dieet
• Acute toxiciteit = niet altijd een goede parameter, chronische lage dosis die pas
later duidelijk worden, zoals carcinogenetica, teratogenetica, autisme, ADHD
• Species verschil – een dier is niet een mens en vice versa
• Dioxine = bij-product met commerciële applicaties
o TCDD is een dioxine en ontstaat bij de verbranding (meest toxische stof)
o Persistent en lage half-waarde tijd – komt er niet snel vanaf
• Er is een variatie in toxische responses tussen dier-mens
o Reden: uptake, lichaamsdistributie, metabolisme, receptoren
• Basische principes:
1. Blootstelling – single. Chronisch, externisch, intern
2. Kinetisch – wat doet het lichaam met de stof
3. Dynamica – wat doet de toxische stof met het lichaam (toxische effect)
4. Dose-effect relaties – welke dose zorgt voor een (-) effect
• Mechanismen van toxicologie: waar, hoe, orgaan karakteristiekem, cellulaire consequenties,
clinische consequenties
[1] Blootstelling
• Afhankelijk van: routes, frequenties en duratie van blootstelling (acuut/chronisch)
• Duratie en frequentie: sommige stoffen zijn wel/niet toxisch nadat ze na een lange of korte tijd
worden blootgesteld
• Routes van blootstelling: kan binnenkomen door dieet,
absorptie door de huid, injectie en inhilatie
• Moment van blootstelling: wanneer je wordt
blootgesteld aan een stof is ook van belang
[2] Kinetica
• Kinetica = wat het lichaam doet met de chemische stof
• Dose: intake/uptake
• ADME = aflevering naar het target
o Absorptie – afh van blootstelling, wordt chemisch
opgenomen
o Distrubutie – waar gaat de stof naartoe
o Metabolisme – wat wordt er gedaan met de stof
o Eliminatie – wordt het verwijderd uit het lichaam
[3] Dynamiek
• Wat de stof doet met het lichaam
• Xenobiotica zorgen voor toxiciteit door het binden en kapotmaken van eiwitten, DNA en lipiden
• Toxische uitkomsten: dood, orgaanschade, mutagenese, carcinogenese, teratogenese
• Mutagenese = er is een verandering van een DNA, wat niet per se leidt tot kanker
3
, • Carcinogenese = veel mutaties moeten hebben plaatsgevonden wat leidt tot kanker
• Teratogenese = ontwikkelingsstoornis (effect van de zwangerschap)
• Cytotoxiciteit = primaire mechanisme van toxicologie en wat leidt tot veranderingen in cellulaire
fysiologie
o Gevolg: apoptose of necrose
o Defensie mechanismen: cel heeft reactieve stoffen zoals antioxidanten/vitaminen + phase II
biotransformatie + adaptieve processen + genregulatie
• Target orgaan toxiciteit:
o CZS – lead, pesricides
o Immuunsysteem - PCBs
o Endocrien systeem – additieven in plastic
o Lever – ethanol, paracetamol (acetaminophen)
o Nier – metalen
o Respiratoir systeem – tabacco, asbest, ozone
o Oog – UV licht
o Huid – UV licht, goud, nikkel
• Concepten in toxicodynamiek:
o Reversibele vs. irreversibele toxische effecten – afhk van regeneratievermogen weefsel
o Lokale vs. systemische toxiciteit – directe opname door organen of uptake in het lichaam door
een bepaalde rol
o Interactie van chemische stoffen
o Tolerantie door voorafgaande blootstelling – minder target, minder gevoeligheid van de
receptoren
o Onmiddellijke toxiciteit en vertraging – kan duren binnen minuten en jaren
o Chemische allergie – immuunsysteem wordt overgeactiveerd waardoor je allergisch bent
o Idiosyncratische reactie – niet te voorspellen reactie die afhangt van het individu
[4] Dose and response
• Hazard en risico is afhankelijk van de dosis
• Dose-respons = concentratie-effect
• Respons is een bepaalde parameter die van te voren is
vastgesteld om naar te kijken
• Dose-respons relaties te zien in de figuur waarbij normaal
centraal staat:
o No threshold – deze stoffen werken gelijk
o Difficiency – denk aan vitaminen, je hebt ze nodig
o Non-monotone – je ziet meerdere pieken, stoffen die bij
bepaalde concentraties wél effect heeft
o Hormesis – gunstig als je wordt blootgesteld bij kleine hoeveelheid en bij hoge hoeveelheid is
dit schadelijk
• Graded relaties definities:
o Initiële fase: thresholf of lineair
o NO(A)EL: hoogste concentratie waarbij je
geen effect ziet, No Effect Level
o LO(A)EL: laagste concentratie waarbij je
wel effect ziet, Low Effect Level
4
