Week: Reumatologie
Bron: Leerboek Reumatologie en Klinische Immunologie, Bijlsma et al.
Reumatoïde artritis
Reumatoïde artritis (RA) is een systemische ziekte, die gekenmerkt wordt door chronische, vaak
symmetrische ontsteking van meerdere gewrichten. De ontstoken gewrichten zijn gezwollen,
pijnlijk en stijf. Daarnaast zijn vaak de structuren rond de gewrichten, zoals peesscheden,
slijmbeurzen en aanhechtingsplaatsen van spieren, aangedaan.
Epidemiologie
• RA komt ongeveer in 1% van de Kaukasische bevolking voor. De prevalentie van RA in de
Aziatische bevolking is iets lager.
• De incidentie is leeftijdsafhankelijk, waarbij de incidentie stijgt van 7/100.000 voor de groep
van 18-24 jarigen tot 107/100.000 voor de groep van 75-84 jarigen. De piekincidentie is 40-60
jaar.
• RA komt tweemaal zo vaak voor bij vrouwen als bij mannen.
Rol van immuuncellen
• HLA-klasse II-gen: belangrijke risicofactor. Het hierdoor gecodeerde HLA-klasse-II-eiwit
heeft als functie antigeenpresentatie aan CD4+ T-lymfocyten en kent vele subklassen
waardoor er een grote variabiliteit tussen individuen bestaat.
o Sommige subklassen komen vaker door een natuurlijke selectiedruk. Door de
antigeenpresenteerde functie van HLA-klasse-II kan men zich voorstellen dat, als een
bacterie beter gepresenteerd wordt door bepaalde HLA-varianten, er in de evolutie een
overlevingsvoordeel was.
o Sommige HLA-klasse-II varianten zijn geassocieerd met een grotere kans op RA.
Deze subklassen lijken op elkaar en dragen samen de naam ‘shared epitope’. Een
hypothese is dat zij bepaalde antigenen presenteren en dat de eropvolgende
afweerrespons RA veroorzaakt. RA-specifieke antigenen zijn echter nooit gevonden.
• Antigeenpresenterende cellen (APC): mogelijke antigenen kunnen door APC worden
opgenomen en gepresenteerd aan CD4+ T-lymfocyten. Na costimulatie worden deze T-
lymfocyten geactiveerd en stimuleren ze B-lymfocyten en macrofagen tot secretie van
cytokinen.
• Monocyten/macrofagen: veel synoviale macrofagen worden bij de overgang van het
ontstoken synoviale weefsel naar kraakbeen en bot (pannus) gevonden. Synoviale macrofagen
en perifere bloed mononucleaire cellen zijn geactiveerd bij RA en produceren grote
hoeveelheden (1) pro-inflammatoire cytokinen zoals TNF-α, IL-1, IL-6, MMP’s en (2)
chemokinen zoals IL-8, MIP-1, MCP-1. Al deze factoren dragen sterk bij aan de ontsteking
en gewrichtsbeschadiging in zowel de acute als de chronische fase van RA.
o De geactiveerde macrofagen vertonen een verhoogde expressie van
antigeenpresenterende (HLA-klasse II) en costimulatoire moleculen (CD40, CD80,
CD86), hetgeen resultaat in activatie van artritogene T-lymfocyten.
o Succesrijke behandeling van RA gaat gepaard met een vermindering van het aantal en
activiteit van monocyten en macrofagen. Blokkade van deze pro-inflammatoire
mediatoren (biologicals) heeft dan ook geleid tot een revolutie in de behandeling van
ernstige RA.
• Auto-antilichamen: er zijn een aantal verschillende autoantistoffen beschreven.
o Reumafactor is een IgM (autoantistoffen gericht tegen het Fc-gedeelte van het
immunoglobuline, IgG): langst bekend, maar niet erg specifiek voor RA.
, o Antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten (anti-CCP): onbekend waarom en hoe de
respons ontstaat. Zeer specifiek voor RA, wordt gebruikt in de diagnostiek van RA
(met name bij mensen met gewrichtsklachten).
▪ Echter niet iedereen die dit antilichaam heeft, ontwikkelt RA.
▪ Er is ook een leeftijdseffect: hoe ouder, des te groter de kans op een fout-
positieve anti-CCP-test.
Pathogenese
De immunopathogenese van RA wordt gemedieerd door cellen van zowel het aangeboren als het
verworven immuunsysteem. Deze ontstekingscellen dringen het synoviale weefsel van het gewricht
binnen, dat hyperplastisch wordt. Microscopisch onderzoek toont een groot aantal ontstekingscellen,
met name macrofagen, maar ook een aanzienlijk aantal T- en B-lymfocyten.
Een zeer gangbare theorie gaat uit van de belangrijke rol van T-lymfocyten, B-lymfocyten en
macrofagen.
1. Gedacht wordt dat autoantigenen (gecitrullineerde antigenen) worden gepresenteerd door
dendritische cellen aan T-lymfocyten. De dendritische cel
bepaalt de kwaliteit van de T-lymfocyt-respons, die op zijn beurt
weer de B-lymfocyt-respons helpt.
2. Uiteindelijk leidt dit tot een immuunreactie, waarbij
macrofagen het ontstekingsproces onderhouden. Deze
immuunreactie activeert de synoviaal fibroblasten in het
synoviale weefsel, waarop die prolifereren.
o Dit ontstekingsweefsel van hypertrofiërend synovium
met daarin T-lymfocyten, B-lymfocyten en macrofagen
wordt pannusweefsel genoemd.
3. Bij dit ontstekingsproces zullen monocyten en granulocyten
doodgaan, waarbij allerlei enzymen vrijkomen. Een subset van
deze enzymen kan ook weer citrullineren, waardoor nieuwe
gecitrullineerde antigenen ontstaan.
4. In aanwezigheid van anti-CCP-antilichamen ontstaan zo weer antistof-/antigeencomplexen,
waardoor de ontsteking weer bevorderd wordt.
Het exacte mechanisme waardoor dit ontstekingsweefsel ontstaat is onvoldoende bekend en het is de
vraag of aan alle vormen van RA precies hetzelfde mechanisme ten grondslag ligt.
Verder lijkt het dat de ontwikkeling van RA in stappen gaat.
1. Mensen kunnen gepredisponeerd zijn door het hebben van genetische risicofactoren of
omgevingsrisicofactoren (zoals roken).
o Roken verhoogt de kans op het ontwikkelen van anti-CCP bij dragers van shared-
epitope HLA-allelen.
o Dit komt waarschijnlijk omdat roken tot citrullinering in de longen leidt en dat de
grotere aanwezigheid van gecitrullineerde antigenen in een genetisch gevoelig mens
leidt tot doorbreking van de natuurlijke tolerantie en het ontstaan van
autoantistofrespons.
2. Bij een deel van deze mensen ontwikkelen zich anti-CCP-antilichamen.
3. Een deel van deze mensen met anti-CCP-antilichamen krijgt in de loop van de tijd
gewrichtsklachten; een artritis hoeft dan niet altijd meteen klinisch waarneembaar te zijn.
4. Vervolgens kan een klinisch waarneembare artritis ontstaan.
5. Bij een deel van deze mensen met een ongeclassificeerde artritis ontwikkelt het ziektebeeld
zich volledig tot RA. Een specifieke trigger is echter nodig voor RA. Het is echter onbekend
wat deze trigger is.
,Niet alle patiënten doorlopen al deze fasen. Niet alle patiënten hebben de bekende risicofactoren, zoals
roken en de genetische risicofactor als de HLA-varianten, en slechts ongeveer 60% van de RA-
patiënten ontwikkelt anti-CCP-antilichamen.
RA-patiënten met en zonder anti-CCP-antilichamen hebben aanvankelijk een identieke presentatie,
maar het beloop van artritis in de aanwezigheid van anti-CCP-antilichamen is ernstiger. Hetzelfde
geldt voor reumafactor.
Symptomen
De gewrichtsklachten, vooral pijn en functieverlies, staan op de
voorgrond bij RA.
Andere klachten:
• Algemene symptomen: koorts, malaise, vermoeidheid,
gewichtsverlies
• Gegeneraliseerde ochtendstijfheid
De belangrijkste tekenen van ontsteking in een synoviaal gewricht zijn:
• Pijn
• Zwelling
• Functieverlies
• Bewegingsbeperking
• Warmte (in grotere gewrichten)
• In het begin eventueel minimaal livide verkleuring zichtbaar in de
huid
Roodheid wordt zeer zelden waargenomen. In het geval van roodheid
moet ernstig rekening gehouden worden met andere diagnoses,
met name een septische artritis of kristalartritis.
Extra-articulaire afwijkingen
RA is een systeemaandoening zodat naast de gewrichten in het
beloop vele organen aangedaan kunnen zijn:
• Pericarditis
• Pleuritis
• Reumanoduli (kan op vele plaatsen zoals strekzijde
onderarmen, vingers, achillespezen maar ook longen,
hart, oor)
, • Vasculitis (als gevolg van reumanoduli op hart)
• Nierfunctiestoornissen
• Neuropathieën
• Huidafwijkingen (ulcera)
Klinische presentatie
• Bij presentatie zijn de overige gewrichten, zoals de ellebogen, schouders, knieën, heupen en
enkels, minder vaak aangedaan, maar deze kunnen later in het ziekteproces betrokken worden.
• De ziekte kan zich ook presenteren met een ontsteking van een of enkele (grotere) gewrichten
en zich eventueel (veel) later pas uitbreiden.
• Indien grote gewrichten (bijv. knie) bij de eerste presentatie ook aangedaan zijn, is dit
geassocieerd met een ernstiger ziekteverloop.
• Soms kunnen gewrichtsontstekingen gepaard gaan met koorts waarbij de patiënt tussen de
aanvallen door volledig klachtenvrij is. Dit beeld wordt ook wel palindromisch reuma
genoemd en gaat in ongeveer 30% van de gevallen over in RA.
Lokalisatie
Karakteristiek voor RA is de lokalisatie van de ontsteking van de
gewrichten in met name handen en voeten.
• MTP-gewrichten van de voeten, de polsen
o De pijn kan opgewekt worden door de MTP-gewrichten
samen te knijpen: tangentiële drukpijn.
• PIP- en MCP-gewrichten van handen
o Als een PIP-gewricht ontstoken is, kan een spoelvormige
zwelling worden waargenomen. Dit is een zachte
zwelling.
o Zwelling van de MCP-gewrichten kunnen het beste
gevoeld worden wanneer de MCP-gewrichten in een
stand van 90 graden flexie worden gehouden.
o De pijn kan opgewekt worden door de MCP-gewrichten
samen te knijpen: tangentiële drukpijn.
Hierbij is palpatie dus de gouden standaard.
Bij een synovitis van de pols doen vaak ook de peesscheden op de
handrug mee. Bij RA zijn de DIP-gewrichten zelden aangedaan.
Klinische presentatie van beloop
Vóór de introductie van effectieve behandelingsstrategieën en biologicals kenmerkte het beloop van
RA zich door progressieve gewrichtsschade van bot en kraakbeen, en van gewrichtskapsel en
omliggende pezen. Door tijdige herkenning, intensieve monitoring van ziekteactiviteit en effectieve
