Uittreksel FAK
Opbouw monografie
• Titel
o Naam
o Latijnse naam
o Structuurformule
o Empirische formule
o Relatieve molecuulmassa
o CAS-nummer
o Chemisch zuivere stof
Onder de term chemisch zuivere stof wordt verstaan zoals deze in de titel van de
desbetreffende monografie in de farmacopee wordt beschreven.
o Ook: Is er sprake van een hydraat?
▪ Bij stoffen met aanhangend water wordt de watervrije stof als zuivere stof
beschouwd. Bij stoffen die kristalwater bevatten, wordt het hydraat als zuivere
stof beschouwd.
• Definitie
o IUPAC-naam
o Gehaltegrenzen (absoluut) - foutenbronnen zijn al verwerkt
o Ook: weergeven eventuele isomeervorm → zowel chemisch als optisch, de mate van
hydratatie of solvatatie. Is het een mengsel of een combinatie?
• Eigenschappen – characters → aanvullingen zie blz. 11 reader
o Appearance
o Solubility
• Identiteit – identification
Oftewel: FT-IR, Spec. Opt. Rotatie, DLC & HPLC
Voor de vaststelling van de identiteit worden de volgende methoden gebruikt:
o IR-spectrometrie (CRS nodig of referentiespectrum)
o UVVIS – niet specifiek
o Smeltpunt, vriespunt, kookpunt
o Brekingsindex
o Relatieve dichtheid
o Specifieke optische rotatie (vaker als zuiverheidscriterium)
o DLC (CRS nodig)
o GC, LC (CRS nodig)
o Reageerbuisproeven op functionele groepen en zoutresten
o Identificatiereacties van ionen en functionele groepen → Zie Reader v.a. blz. 29 & Ph. Eur.
2.3.1.
▪ Acetaten, Acetylgroepen, Alkaloïden, Aluminium, Aminen – primaire aromatische,
Ammoniumzouten, Ammoniumzouten en zouten van vluchtige basen, Barbituraten –
niet stikstof gesubstitueerd, Benzoaten, Bismuth, Bromide, Calcium, Carbonaten &
bicarbonaten, Chloride, Citraten, Esters, Fosfaten, IJzer, Jodiden, Kalium,
Kwikzouten, Lactaten, Magnesium, Natrium, Nitraten, Salicylaten, Silicaten,
Sulfaten & Xantines
• Zuiverheid – tests
Testen op zuiverheid worden uitgevoerd om verontreinigingen aan te tonen die ontstaan tijdens het
productieproces of naderhand ten gevolge van ontleding. Zuiverheidsreactie hoeft niet specifiek te
zijn, maar wel gevoelig en liefst regelbaar gevoelig. DOEL: uitsluiten van A, niet aantonen van A.
→ Zie ook: Reader blz. 38
o Aantonen van zowel anorganische als organische verontreinigingen. Limieten zijn
vastgesteld in relatie tot toedieningsweg, doseerfreq. en de hoogte van de toe te dienen
dosis. Ook is de mate van toxiciteit en/of negatieve invloed op de werking van de
uitgangsstof van belang.
1
, o Zuiverheidstesten: → zie blz. 11 t/m 13 & 39 t/m 44 reader!!!!
▪ Uiterlijk oplossing Ph. Eur. 2.2.1./2.2.2.
▪ pH & Zuur/base eigenschappen Ph. Eur. 2.2.4.
▪ Verwante verbindingen UV-VIS, DLC, GC & HPLC Ph. Eur. 2.2.
• Zie Reader blz. 41
▪ Verdampingsrest/droogverlies Ph. Eur. 2.2.32
▪ Oplosmiddelresiduen
▪ Grensreacties Ph. Eur. 2.4.
• Ammonium, Arseen, Barium (niet in Ph. Eur.), Calcium, Chloride, Fluoride,
Fosfaten, Kalium, Magnesium, Magnesium & aardalkali metalen, Sulfaat,
Sulfaatas, IJzer, Zware metalen
▪ Water Ph. Eur. 2.5.12.
• Semi-micro bepaling volgens Karl-Fisher
• Gehalte – assay
o Elke monografie bevat een gehaltebepaling behalve wanneer:
▪ Alle onzuiverheden met voldoende precisie kunnen worden gekwantificeerd
▪ Als zuiverheidstesten worden uitgevoerd die het karakter hebben van een
gehaltebepaling (specifieke rotatie, specifieke absorptie etc.)
▪ Wanneer bij een zuiverheidstest specifieke profielen worden bepaald in vetten of
vette oliën
▪ Wanneer de uitgevoerde testen voldoende uitsluitsel geven over de kwaliteit van
het onderzochte materiaal. Meestal gaat het dan om een niet-actieve component
zoals water of ethanol
o Redenen voor uitvoeren meerdere gehaltebepalingen → zie Reader blz. 14
o Te gebruiken gehaltebepalingsmethoden:
▪ Volumetrisch
• 7 – 8 mL titrant
• Eindpunt
• Kleur/potentiometrisch
▪ UV-VIS
• Direct of t.o.v. CRS
• GC, HPLC t.o.v. CRS
▪ Ook mogelijk (alleen in reader: destructie en meting van een enkel element →
stikstof, GC & LC)
• Opslag (storage) en etikettering (labelling)
o Geen analytische eis
o Aanvullende info bewaring
o Extra info fabrikant voor het etiket
• Onzuiverheden – impurities
o Gekwalificeerde verontreigingen
o Andere detecteerbare verontreinigingen
o Wanneer vermelding van impurity?
▪ Grenswaarde vermelding onder ‘impurities’ is 0,1%
▪ Altijd vermelding bij toxisch of farmacologisch effect
2
, Interpretatie eisen
• Afronden naar aantal decimalen in de eis
o Eerst afronden, daarna interpretatie uitkomst
o Droogverlies (& optische rotatie) zijn afwijkend!!
▪ Voor uitzonderingen: zie reader FAK
• Zowel specifieke optische rotatie als het droogverlies bij uitkomsten
kleiner dan 10 (%) de uitkomst in 2 significante cijfers en uitkomsten
vanaf 10 (%) de uitkomst in 3 significante cijfers
• Omrekenen
o Eis mag nooit worden omgerekend naar meetwaarden. Meetwaarden dienen te worden
omgerekend naar de eis.
• Grondstoffen: eis is absoluut
o Stel 99,5% - 100% → incl. genoemde waarde, t/m
• Preparaten → gebruik deze eisen ALTIJD
o Gebruik niet de eis van de gnm wet (90,0% - 110,0%)
o 95,0% - 105,0% t.o.v. gedeclareerd API
o 90,0% - 110,0% t.o.v. gedeclareerd hulpstof
• Eis Ph. Eur. is leidend!
o Wanneer een voorschrift zowel in BP als USP wordt gevonden, gelden de eisen van BP
• Goedkeuren, afkeuren of quarantaine? → I.i.g. bij gehaltebepalingen
o Assay alle waarden binnen eis: goedkeuren
o Assay alle waarden buiten eis: afkeuren
o Alle andere waarden: quarantaine
▪ Nog niet goedkeuren/onzeker over de analyse
→ herhalen van de analyse, maar ook nog niet
afkeuren: duplo klopt niet, zuiverheidstest is
gammel, smeltpunt valt net niet binnen de eis
▪ ?? → Q, de spreiding is veel te groot. Hangt wrs
af van de analyse.
• Gehaltebepalingen
o Als in het analysevoorschrift 2 gehaltebepalingen zijn opgenomen, geldt dat beide
uitslagen moeten voldoen om het product goed te keuren. Voor afkeuren geldt dat beide
uitslagen respectievelijk groter of kleiner moeten zijn dan de boven en ondergrens. In alle
andere gevallen geldt: Q.
• DLC
o Bij DLC zijn eisen in de Ph. Eur, BP & USP vaak duidelijk omschreven. Het LNA geeft alleen
Rf-waarden. Deze zijn echter geen eis, maar een indicatie. Als eis geldt: monsteroplossing
zijn vlekken zichtbaar die overeenkomen in kleur, grootte en positie met de vlekken bij de
referenties. Zie ook Ph. Eur. 2.2.27.
• Smeltpuntbepaling
o Indien in een monografie een smeltpuntbepaling wordt uitgevoerd (en er wordt geen
acceptatie interval genoemd) geldt dat het gevonden smeltpunt niet meer dan 2,5% mag
afwijken van de richtwaarde in de monografie
• Ruwe meetwaarden
Duploverschillen
Is er nauwkeurig/herhaalbaar genoeg gewerkt?
|𝐺𝑒ℎ𝑎𝑙𝑡𝑒 1 − 𝐺𝑒ℎ𝑎𝑙𝑡𝑒 2 |
𝐷𝑢𝑝𝑙𝑜 =
1
∗ (𝐺𝑒ℎ𝑎𝑙𝑡𝑒 1 + 𝐺𝑒ℎ𝑎𝑙𝑡𝑒 2)
2
Zie Reader blz. 67
3
