Pag. 813 – Pag. 832 (tot Signaling through G-
protein-coupled Receptors)
Een haploïd individu scheidt een mating factor uit
wanneer het klaar is om te voortplanten, waardoor het
tegenovergestelde paringstype zich klaarmaakt om te
voortplanten. Communicatie tussen cellen wordt
gemedieerd door voornamelijk extracellulaire signaal
moleculen. Signalen binden aan receptoren die een of
meer intracellulaire signaal paden/systemen activeren.
Deze systemen zijn afhankelijk van intracellulaire
signalerings eiwitten, die verwerken het signaal
distribueren het naar het juiste intracellulaire doelwit,
effector eiwitten.
Contact-dependent signalering is belangrijk tijdens
ontwikkeling en in immuunresponsen. Bij paracriene
signalering reageren lokale mediators op cellen in
de lokale omgeving. Meestal zijn de signalering en
doelwitcel verschillende typen cellen, maar een cel kan ook een signaal voor zichzelf
produceren (kankercellen), autocriene signalering. Neuronen zijn celtypes die
gespecialiseerd zijn in intracellulaire
communicatie over lange afstanden. Een
impuls zorgt voor afgifte van neurotransmitters
aan het eind van een axon. De
neurotransmitters reageren met receptoren op
het postsynaptische doelwitcel, dit is
synaptische signalering. Endocriene cellen
scheiden signaal moleculen, hormonen, uit in
de bloedstroom, waardoor de moleculen ver
weg kunnen reageren.
Signaalmoleculen kunnen vrij worden gelaten
in de extracellulaire ruimte door exocytosis,
door diffusie door het plasmamembraan van de
signalering cel of de moleculen zitten vast op
het oppervlak van de cel. Binding site van een
receptor is erg specifiek. Vaak zijn receptoren
transmembraan eiwitten op het oppervlak van
de cel en binden aan een extracellulair signaal
molecuul, ligand. Maar de receptoren kunnen
ook in de cel zitten, signaal moleculen moeten dan klein en hydrofoob zijn om door het
membraan te diffunderen.
Veel cellen hebben een specifieke combinatie van extracellulaire overlevingsfactoren nodig
om door te leven, wanneer deze signalen weg worden gehaald activeert apoptosis.
Signaalmoleculen kunnen verschillende effecten hebben of verschillende typen
,doelwitcellen. Neurotransmitter acetylcholine vermindert de snelheid van actiepotentiaal
vuring in hart pacemaker cellen, stimuleert de productie van slijmen zorgt voor
samentrekking van spiercellen. Deze verschillen komen door verschillen in intracellulaire
signalerings eiwitten, effector eiwitten en genen die geactiveerd zijn. Een extracellulair
signaal op zichzelf geeft weinig informatie.
Cel-oppervlakte receptoren zijn
signaal omzetters, extracellulaire
ligand-binding wordt omgezet in
een intracellulair signaal. De
meeste cel-oppervlakte
receptoren behoren tot een van
de drie klasse transductie
mechanismen:
1. Ion-kanaal-gekoppelde
receptoren zijn betrokken
bij snelle synaptische
signalering tussen
zenuwcellen en andere prikkelbare doelwitcellen. Signalering wordt gemedieerd door
een klein aantal neurotransmitters die ionkanalen openen of sluiten.
2. G-eiwit-gekoppelde receptoren reguleren indirect de activiteit van een plasma-
membraan-gebonden doelwit eiwit, wat vaak een enzym of ionkanaal is. Timeric
GTP-bindend eiwit (G eiwit) medieert de interactie tussen de geactiveerde receptor
en zijn doelwit eiwit.
3. Enzym-gekoppelde receptoren hebben meestal de ligand-bindende site buiten de
cel en de katalytische of enzym-bindende site in de cel. Enzym-gekoppelde
receptoren zijn heterogeen in tegenstelling tot de andere twee klassen.
, Sommige intracellulaire signaal moleculen zijn second messengers. Sommige, cyclisch AMP
en Ca2+, zijn water oplosbaar en diffunderen in het cytosol en andere, diacylglycerol zijn vet
oplosbaar en diffunderen in het plasmamembraan. De meeste intracellulaire signaal
moleculen zijn eiwitten en generen of wel second messengers of activeren het volgende
signaal of effector eiwit en gedragen zich als moleculaire switches. Wanneer ze een signaal
ontvangen switchen ze van inactief naar actief.
Fosforylatie kan eiwitten aan of uit zetten, de
ene kant op voegt protein kinase een of meer
fosfaatgroepen toe en de andere kant op
verwijdert proteïne fosfatase een fosfaatgroep.
Er zijn twee types kinase:
1. Serine/threonine kinases, fosforyleren
de hydroxylgroep van serine en threonine
2. Tyrosine kinases, fosforyleren de
hydroxylgroep van tyrosine
Bij een kinase cascade wordt een protein kinase
door fosforylatie geactiveerd en die fosforyleert
de volgende kinase en die fosforyleert de kinase daarna, etc.
GTP-bindende eiwitten zijn ook molecular switches en staan aan met GTP gebonden en uit
met GDP gebonden, vaak GTP gehydrolyseerd naar GDP. Twee types:
1. Grote timerische GTP-bindende eiwitten (G proteins), helpen met doorgeven van
signalen van G-protein-gekoppelde receptoren
2. Kleine monomerische GTPases, helpen met doorgeven van signalen van veel cell-
oppervlak receptoren
GTPase-activerings eiwitten (GAPs)zorgen dat het eiwit uit staat door de mate van
hydrolysering te verhogen van gebonden GTP. Guanine nucleotide exchange factor
(GEFs) activeren GTP-binding eiwitten door het bevorderen van het vrijlaten van gebonden
GDP, hierdoor kan GTP weer binden. In signalerings paden komen verder ook inhibitoire
stappen voor en een sequentie van twee inhibitoire stappen is een dubbele negatief en is
dus een activatie stap.
Er is hoge affiniteit en specificiteit tussen signaleringsmoleculen en hun correcte partner en
lage affiniteit voor interactie met onjuiste partners. Specificiteit door precieze en complexe
interacties tussen complementaire oppervlakken van twee moleculen. Het negeren van lage
concentraties/activiteit door target eiwitten is ook een manier van reacties op ongewenste
binding vermijden. Zo wordt ‘ruis’ eruit gefilterd. Cellen hebben random variatie in
concentratie/activiteit van hun intracellulaire signaleringsmoleculen en en individuele
moleculen verschillen in hun activiteit/interactie. Signaal variabiliteit kan zorgen voor meer
‘ruis’. Robustness/precisie van reacties van signaleringssystemen zorgt dat deze ruis niet
meegenomen wordt.
Scaffold eiwitten brengen groepen van interacterende signalerings eiwitten samen tot
signalerings complexen, vaak voordat het signaal ontvangen is. Hierdoor kunnen de eiwitten
bij hoge lokale concentraties interacteren en snel, efficiënt en selectief geactiveerd worden.
Ook kan soms alleen een signalerings complex gevormd worden als reactie op en
extracellulair signaal en gaat het complex snel weer uit elkaar wanneer het signaal weg is.
Vaak is de cytoplasmatische staart van de geactiveerde receptor gefosforyleerd. In andere
gevallen leidt receptor activatie tot productie van gemodificeerde fosfolipiden moleculen
