Translationele neurowetenschappen
HC1 TN: Celbiologie van het brein
Cellen van het brein
Wit (myeline door oligiodentrcyt) vs. grijs
Neuronen
Sterk gepolariseerd, dendriet ontvangt, axon zendt
D.m.v. actiepotentialen, NA buiten cel, poorten open depolarisatie, daarna K naar buiten
repolarisatie
Alles of niets fenomeen (treshold)
Myeline versnelt het doorgeven van het signaal van de soma naar synaps door
sprongsgewijze geleiding, in één richting
Gliacellen (meer aanwezig dan neuronen)
- Astrocyten:
alleen in CNS, behouden homeostase (water, ionen, NT, metabolieten,
weefselherstel), BBB (3 lagig systeem tussen bloedvaten-hersenweefsels d.m.v.
eindvoetjes, belangrijk punt in medicatie/behandeling bij ND ziektes)
- Oligodendrocyt:
CNS, maken myeline, (Schwanncellen in PNS), myeline isoleert axonen
MS veel symptomen degeneratie myeline
- Microgliacellen:
MQs van de hersenen, afweer, ruimen op bij neuro inflammatie, bij te veel
activiteit gevaarlijk (wegknippen goede synapsen etc.)
Neurotransmissie
Overdracht actiepotentiaal van pre naar post synaptische cel
Chemische synaps:
actiepotentiaal in presynaptisch, VG Ca stroomt pre cel in signaal voor NT in blaasjes voor
afgifte, NT opgevangen op receptoren op postsynaptische neuron
Chemische synapsen zijn plastisch (aangepast op hoeveelheid NT, herinneringen), ze kunnen
signalen ook versterken of dempen en signalen aanpassen (omzetten naar bijvoorbeeld gen
transcriptie of fosforylatie)
NT moet:
Aanwezig in presynaptische neuron
Vrijkomen bij depolarisatie en door CA influx
Gedetecteerd worden door receptoren postsynaptische neuron
Tijdelijk aanwezig zijn buiten de cel, daarna wordt het signaal weer gestopt
Verschillende NTs: catacholamines, aminozuren, biogene, neuropeptiden (groter) ZIE PAG 2
Kleine blaasjes worden gerecyled (1 min), de grote niet
Grote en kleine neurotransmitters vesicles verschillen van elkaar in transport en wel/geen
recycling
SNAREs:
Synaptobrevin op vesicle membrane
Synapotaxin presynaptische neuron membraan
Synaptotagmin bevat CA bindende domeinen
1. Vrije SNARES op vesicle en plasma membrane
2. SNARE-complexen vormen wanneer de vesicle gekoppeld raakt
, 3. Synaptotagmin bind aan het SNARE complex en bindt CA
4. CA is gebonden en zorgt voor buiging van plasmamembraan waardoor membranen
naar elkaar toe buigen
5. Fusie membranen exocytotische release van NTs
Typen neurotransmitterreceptoren
Ionotroop
LGIC: ionen NA, K, CL , CA (opwekking actiepotentiaal)
Het effect van de receptor op het membraan wordt bepaald door het type ionkanaal
(NA, K, CL, CA)
Totale membraanpotentiaal is summatie
Bij rust is de membraanpotentiaal licht negatief door een leak-current van K
Excitatory (stimulerende) synaps met neurotransmitter glutamaat, NA en CA kanalen
EPSP/EPSC: excitatory (over threshold) potential/current
Inhibitory(remmend) synaps met neurotransmitter GABA, CL kanalen
IPSP/IPSC: inhibitory (onder threshold) potential/current
Metabotroop
Via second messengers (cAMP, diacyclglycerol, CA) die een process in gang zetten
(gentranscriptie, openen ionkanalen, eiwitfosforylatie)
GPCR: 7 transmembraanreceptor, 3 subunits (a,b,c), activatie zorgt voor GDP-GTP
uitwisseling aan de a subunit en induceren een signaalcascade
Neurotransmitters (1)
Acetylcholine:
Essentieel voor de stimulatie van spieren
Zorgt voor verschillende reacties: ontspanning, samentrekking, afgifte
,De afbraak door acetylcholinesterase is essentieel anders blijven receptoren
gestimlueert: giftig of als behandeling bij alzheimer (tacrine,doneprezil,rivastigmine),
acetylcoA+choline, acetylcholine naar neurotransmittersblaasje
Verschillende receptoren:
- Nicotinereceptor: ionotroop (LGIC), 5 subunits vormen een kanaal, skeletspier
nicotine: agonist (+) voor ionotrope receptor tabaksplant
- Muscarine receptor: metabotroop (GPCR), ook verschillende varianten subunits,
hartspiercel en speekselklier
muscarine: agonist (+) voor metabotrope receptor vliegenzwam
Beide receptoren zijn targets voor verschillende vergiffen uit de natuur
Muscarine kan behandeld worden met atropine
, HC2 TN: Neurobiologie
Neurotransmitters (2)
Glutamaat
Aminozuur, CA afhankelijk, VGLUT transporteert glutamaat naar de NT blaasjes in
snynapsspleet
Het wordt weggenomen uit de synapsspleet d.m.v. van gliacellen en EAAT
(transporter): stoppen glutamaatsignaal
Glutamine synthease breekt glutamaat weer af naar glutamine, anders kunnen op
andere plekken in de synaps nog receptoren kunnen worden geactiveerd
Receptoren:
- Ionotroop (LGIC): AMPA/NMDA/Kainaat
AMPA: kort en snel
NMDA: iets trager en minder heftig, langer open langere ionenstroom
Kainaat: schokkerig
AMPA en NMDA lijken qua structuur op de nAcR
4 subunits, AMPA (2x GluA2, 2x GluA1/3/4) en NMDA (2xGluN2, 2x GluN1/3)
verschillen van gevoeligheid voor glutamaat en verschillende bouw en
kinetiek.
- Metabotroop (GPCR): mGluR
zowel pre- als postsynaptisch
Glutamaat zorgt voor excitatoire synapsen in het brein
Excitotoxiciteit van glutamaat: door bloeding sterft een neuron of andere cel af, in
het cytosol lekt glutamaat naar buiten, langdurige CA influx activeert enzymen die
eiwitten en lipiden afbreken, hierdoor wordt apoptose geïnduceerd, hetzelfde proces
herhaalt zich. Gliacellen kunnen het glutamaat wegnemen en het probleem het beste
oplossen.
NMDA receptoren worden geopend door glutamaat en depolarisatie: een MG ion
blokkeert de doorgang niet langer bij depolarisatie van de postsynaptische cel. Vaak
zorgt een combinatie van AMPA en NMDA-receptoren voor een ionenstroom. Eerst
zorgt AMPA (snel) voor depolarisatie, als er nog steeds glutamaat aanwezig blijft
wordt ook de NMDA geactiveerd.
Dit is belangrijk bij long term potentiation: synaptische basis van geheugen en leren,
telkens hetzelfde pad wordt gestimuleerd door herhaling.
Presynaptische mGluR receptoren blokkeren de afgifte van glutamaat bij detectie van
teveel: negatieve feedbackloop om gevaar (zoals excitotoxiciteit) te voorkomen.
GABA
Inhibitoire NT, glutamaat is de bron, lokaal gesynthetiseerd, GAT transporters voor
recycling, VIAAT brengt naar blaasjes
Receptoren
- Ionotroop: GABA A, 5 subunits, laat negatief geladen deeltjes door, CL kanaal,
belangrijk punt voor behandelingen (aangrijppunt benzodiazepines,
barbituraten: versterken signalering, tegen epilepsie en angst of voor
verdoving) (picrotoxine blokkeert receptor en kan gebruikt worden om
barbituraatoverdosis tegen te gaan)
- Metabotroop: GABA B receptoren openen K kanalen en blokkeren CA influx
via second messenger