OVV-2 WK 5
HC: Basale principes: Hallmarks of cancer
Ongeveer evenveel mannen als vrouwen hebben kanker, echter is bij vrouwen de
voornaamste causale reden borstkanker, terwijl bij mannen dat longkanker is.
Pancreaskanker wordt laat ontdekt en heeft daarom een slechte prognose.
Door toenemende verbeterde diagnostiek, kan kanker eerder worden vastgesteld. Hierdoor
lijkt de mediane overleving langer. Echter is de overleving niet écht verbeterd, maar is de
kanker gewoon eerder ontdekt.
Behandeling kanker
- chirurgie → tumor verwijderen
- radiotherapie en/of chemotherapie → bestralen
van uitgezaaide tumoren die dus niet meer
zichtbaar zijn
- ‘targeted’ therapie → mutatie vinden en specifiek
die mutatie aanvallen of de klachten minderen
- immunotherapie → je eigen immuunsysteem de
tumor te leren kennen, waardoor de tumor het
immuunsysteem niet kan onderdrukken
Moleculaire basis van kanker
Een mutatie kan de basis zijn voor kanker,
omdat dit leidt tot ongecontroleerde proliferatie
van cellen; mutaties zorgen er dus voor dat de
controle wegvalt.
Verder is een tumor genomisch instabiel; na
een eerste verandering in de cel, is de cel
daarna gevoeliger om sneller meer verandering
op te lopen en dus is de cel minder in staat zijn genoom intact te
houden.
Ook selectie speelt een grote rol bij het voordragen van een tumor;
de sterkste foute cellen overleven, we noemen dit klonale selectie.
Toeval, erfelijkheid en omgevingsfactoren zijn de drie
belangrijkste oorzaken van mutaties.
Verworven eigenschappen kankercellen
,Zelfvoorziening groeisignalen
Een cel die deelt op een hele gereguleerde manier. Die cel
reageert ook op de omgeving; cellen uit de omgeving
kunnen groeifactoren maken en die brengen signalen in de
cel waardoor ze gaan delen. Dit is een sterk gereguleerd
proces waarbij de receptoren van deze groeifactoren zijn
gelimiteerd, dus ook de celdeling heeft normaal een limiet.
Bij een tumor komt de groeifactorreceptor veel hoger tot
expressie. De cel zal heel efficiënt omgaan met de
groeifactoren en zal dus vaker delen dat dan die zou
moeten.
Ook kan het gebeuren dat de cel veel meer groeifactor
maakt ten gevolge van een mutatie.
Ook kan er sprake zijn van autocriene stimulatie, hierbij maakt de cel groeifactoren aan voor
zijn eigen groeifactorreceptoren.
HER-2/Neu positieve borstkanker
Cel maakt veel meer groeifactorreceptoren.
Het gen HER-2/Neu codeert voor een
groeifactor receptor.
Dit kan je aantonen met kleuringen:
- Immunohistochemie
- Fluorescentie in situ hybridisatie
,Bij HER2-positieve borstkanker zit er veel HER2 op de
kankercellen. Daardoor krijgen de kankercellen veel
signalen om te groeien en te delen.
Deze soort borstkanker komt vaker voor bij vrouwen
die nog niet in de overgang zijn.
Targeted therapy met behulp van
Herceptin/Trastuzumab kan HER-2/Neu positieve
borstkanker behandelen. Dit doet dit medicijn op 3
manieren:
1) binding van Trastuzumab aan de groeifactor
receptor voorkomt de klieving tussen de
groeifactor en de groeifactor receptor
2) Een groeifactor receptor wordt pas geactiveerd
wanneer twee groeifactoren bij elkaar komen
op de receptor; ook dit voorkomt Trastuzumab.
3) aan de antistof Trastuzumab zit een staart die
wordt ontdekt door immuuncellen, zo kunnen
de fouten beter getraceerd worden door het
immuunsysteem
B-RAF mutaties in melanoma
B-RAF mutaties in melanoma: signalering voor
prolifereren onafhankelijk van groeifactor.
Vemurafinib: B-RAF V600 specifieke ‘small molecule’
inhibitor.
Tijdens een succesvolle behandeling kan echter
resistentie optreden van Vemurafinib en zullen deze
sterke cellen enorm snel prolifereren; bijna alle patiënten
raken binnen een half jaar resistent, het is dus geen
curatieve behandeling. Dit gebeurt na activatie van MEK
in Vemurafinib-resistente melanoma.
Je zou het wel kunnen zien als palliatieve zorg.
Ontwijken groei onderdrukking
- Weefsel homeostase: balans tussen
celaanmaak en celafbraak.
- Kankercellen negeren signalen die
voorkomen dat cellen onnodig gaan
delen.
,De celcyclus
Eukaryote cellen hebben eenzelfde celcyclus, deze is
ruwweg in te delen in twee fases, namelijk:
1) Interfase, voorbereiden op het delen van de cel.
De interfase wordt onderverdeeld in drie subfases:
● De G1-fase:
- belangrijke toename van cytoplasma
in de cel; plus het aanmaken van
eiwitten, ter voorbereiding op de
celdeling.
● De S- of synthesefase:
- de cel gaat alle chromosomen of
anders gezegd alle informatie die de
celkern bevat voor het functioneren van de cel kopiëren door
replicatie.
- Het verdubbelde celkern-materiaal kan dan bij de mitose worden
gedeeld.
- Elk van de twee nieuwe chromosomen heet nu chromatide.
● De G2-fase,
- de periode tussen het verdubbelen van het DNA en de deling van de
cel.
- In deze fase worden stoffen gemaakt die belangrijk zijn voor de
celdeling.
2) Mitotische fase:
- de uiteindelijke deling van de kern:
- De mitose of kerndeling, waarbij de chromosomenparen paarsgewijs uit
elkaar gaan.
- De cytokinese: de deling van het cytoplasma.
- Bestaat uit de profase, metafase en anafase
Tussen G1- en S-fase en na de G2-fase zijn er ook 'checkpoints' (controlepunten). CH2
(checkpoint 2, na G2) controleert of de DNA-replicatie goed is gebeurd. Kleine fouten
worden hersteld, maar als er zich te grote fouten voordoen gaat de cel in
apoptose(geprogrammeerde celdood).
Checkpoint G1 is er dus bijvoorbeeld om te voorkomen dat verkeerde cellen vroegtijdig in
S-fase gaan. Bij een tumor kan zo een checkpoint gemuteerd zijn, waardoor allerlei fout
aangelegde cellen de S-fase in gaan en dit zorgt er zo voor dat de cel genomisch instabiel
wordt.
Verlies Retinoblastoma (RB) expressie
Het RB eiwit is een eiwit dat de overgang van
de G1 fase naar de DNA-synthese. Dit eiwit
zorgt ervoor dat belangrijke spelers die voor
deze overgang nodig zijn worden onderdrukt.
Bij een tumor is er heel vaak sprake van een
genomische deletie van dit molecuul; het
molecuul is er niet. Dit leidt tot het wegvallen
,van deze regulatie, waardoor er ongebreidelde deling kan plaatsvinden.
Rb in triple negatieve borstkanker
Dit fenomeen zie je vaak bij Triple negatieve borstkanker:
- Triple negatieve borstkanker(~10-20%)
- Tumor groeit niet onder invloed van oestrogeen
- Tumor groeit niet onder invloed van progesteron
- Tumor is niet HER-2 positief
- ~30% vertoond verlies van RB
- Jongere patiënten (<50 jaar)
- Agressief beloop
- Hoog-gradig (grade 3)
- Lobulair en ductaal
De cel zal alsnog proberen de cyclus plat te leggen om verdere foutieve delingen te
voorkomen. Dit doet die met behulp van het eiwit p16Ink4a; p16Ink4a wordt geremd door
Rb.
De cel gaat heel hard delen en dit levert stress op voor de cel. Dit zorgt ervoor dat er stress
kinases in de gap fases worden geactiveerd. Onder normale omstandigheden leidt dit tot
een cel-cyclus arrest. Dit kun je gebruiken als therapeutische targets. Deze triple negatieve
borstkanker is namelijk erg gevoelig voor de inhibitie van deze stress kinases. Wanneer je
deze stoffen namelijk remd, zal de cel in plaats van in cel-cyclus arrest gaan, gewoon
doodgaan.
Replicatieve onsterfelijkheid
- Cellen kunnen maar beperkt aantal celdelingen
ondergaan.
- Normale cellen delen ongeveer een bepaald aantal
keer gedurende hun leven, waarna ze dood gaan →
Hayflick limiet: ~40-60 delingen
- Een cel bevat telomeer DNA. Dit is een stukje DNA
wat de cel als het ware bescherming geeft; elke
deling gaat er een stukje van het telomeer DNA af en
wanneer het telomeer op is, is dus ook de
bescherming van het cel-DNA weg en zal de cel aan
geprogrammeerde celdood doen (apoptose) → dit
noemen we telomeer erosie:
, - DNA schade response, geprogrammeerde celdood, senescence
- Bij elke celdeling gaat er een beetje telomeer DNA verloren.
- de telomeer bestaat uit ~3000 TTAGGG repeats
- dit is een Moleculaire klok
- Het enzym telomerase zorgt ervoor dat het stuk telomeer DNA langer wordt. Bij
kanker kan je dus het telomerase remmen om ervoor te zorgen dat de cel niet
ongeremd deelt, maar in apoptose gaat. Echter is dit moeilijk te targeten en worden
ook je stamcellen aangedaan; als deze allemaal in apoptose gaan zouden de
weefsels afbreken.
Weefselinvasie; metastasering
- Verspreiding naar andere
weefsels/organen.
- Tumorcellen zijn vaak epitheliale cellen,
deze cellen zitten stevig aan elkaar vast
en zitten vast aan het ECM (extracellulaire
matrix). Die zullen niet zomaar loslaten en
moeten daarvoor eerst door de ECM heen.
De cellen kunnen vervolgens
metastaseren via het bloed of de lymfe.
- bij metastasering is er sprake van:
- Verlies van E-cadherine: cel-cel adhesie molecuul.
- Verhoogde expressie N-cadherine: migratie molecuul.
- Deze verandering noemen we de epitheliale-mesenchymale transitie
(EMT).
- de EMT moet een omkeerbare reactie zijn, omdat de cellen na het metastaseren
weer epitheelcellen moeten worden om weer te hechten in het nieuwe weefsel.
- 3 belangrijke transcriptiefactoren spelen een rol bij het loskomen van de cel zodat
deze zich kan verspreiden:
1) SNAIL
2) SLUG
3) TWIST
- deze transcriptiefactoren onderdrukken expressie van epitheliale genen zoals
bijvoorbeeld het E-cadherine, maar stimuleren de expressie van mesenchymale
genen zoals N-cadherine.
- gerelateerd aan ontstekingsreactie; een tumor kan dusdanig veranderd zijn dat die
allemaal eiwitten gaat maken die het immuunsysteem nooit heeft gezien;
Neoepitope. De cel wordt gezien als non-self en dit kan een ontstekingsreactie
veroorzaken. Deze ontstekingsmediatoren zijn gekoppeld aan de eerder genoemde
transcriptiefactoren en kunnen deze factoren tot expressie brengen. Op die manier
krijg je dus de EMT.
Inductie angiogenese
- Kankercellen hebben voedingstoffen
en zuurstof nodig.
- Een tumor kan redelijk ver van een
bloedvat afliggen en doordat de
tumor zo snel groeit kan er niet snel
, genoeg goede vaatvorming plaatsvinden; de binnenkant van de tumor kan daarom
necrotisch/dood zijn. De cellen zijn dan wel onsterfelijk, maar hebben nog steeds
nutriënten nodig.
- Er is selectie in zo een tumor om zelf de
vorming van vaten te stimuleren en dit wordt
tumor geassocieerde angiogenese
genoemd.
- Kankercellen stimuleren (lokale)
angiogenese
- Hypoxie induceert angiogenese.
- De tumor kan het meest dichtbij gelegen
bloedvat stimuleren om vertakkingen te
maken naar zichzelf, hiervoor gebruik die
tumor bepaalde groeifactoren en dit wordt
aangezet door hypoxie.
- Vascular endothelial growth factor (VEGF)
verzorgt dit proces en is sterk gereguleerd door HIF1a
- Angiogenese onderdeel van
wondhelingsproces: tijdelijk.
- ’Angiogene switch’ tijdens
kankerprogressie: continue activatie.
- bij de angiogenese zal het vat wat dichtbij
de tumor ligt onder invloed van de
groeifactoren zijn bekleding (pericyten;
soort steuncellen die onderdeel zijn van de
basale lamina) los laten en de binnenste
bekleding van het vat (endotheelcellen) zal
beginnen te groeien in de richting waar de
VEGF vandaan komt. De pericyten laten
los onder invloed van de groeifactoren
waarbij de cellen proteases gaan maken en dit is een eiwit dat
andere eiwitten kan afbreken.
- Ook angiogenese kan gebruikt worden als een therapeutische target. Bevacizumab
is een monoklonale antistof die specifiek bindt aan zo een groeifactor voor
vaatnieuwvorming en die deze factoren daarmee wegvangt; de tumor krijgt zo geen
nutriënten en zuurstof en zo zal de groei worden tegengehouden. Slechte
wondgenezing is echter een bijwerking. Dit is ook geen curatieve behandeling, maar
meer palliatief.
,Ontwijken celdood
- Geprogrammeerde celdood is een natuurlijke
barrière dat kanker voorkomt.
- Apoptose:
- Extrinsieke route:
- extracellulaire signalen
(FAS/FASL).
- cellen kunnen via een receptor
een andere cel doden
- Intrinsieke route:
- interne signalen zoals DNA
schade, hypoxie, metabole
stress.
- BCL-2 eiwitten:
- Mitochondriale eiwitten met pro- en
anti-apoptotische functies.
- voorkomen het vrijgeven van
cytochrome c vormen van poren en dus
de activatie van caspase en dus de apoptose.
- worden geremd door pro-apoptotische eiwitten; je
zou dit dus als therapeutische target kunnen
gebruiken door deze eiwitten na te maken →
Venetoclax: BH3 mimeticum.
- B-cel chronische lymfatische leukemie (B-CLL):
- Indolente maligniteit.
- ‘Langzame’ accumulatie van tumorcellen door
verhoogde expressie BCL2.
Take home messages
- Kankercellen ontwikkelen (minimaal) 6 belangrijke eigenschappen gedurende een
stapsgewijze transformatie.
- Onderliggende oorzaak van deze eigenschappen: genetische instabiliteit/diversiteit
en selectie.
- Kankerspecifieke eigenschappen zijn belangrijke therapeutische targets (‘Achilles
hiel’).
- Logica in kankeronderzoek: Een beperkte set aan onderliggende principes ligt ten
grondslag aan de zeer uitgebreide complexiteit van tumorcellen.
,Schade aan het DNA
De basis voor het ontstaan van kanker is schade aan het DNA in de vorm van mutaties.
Veranderingen in cellen kunnen leiden tot het ontstaan van tumoren (ook wel neoplasieën
genoemd). Tumoren kunnen zowel goedaardig als kwaadaardig zijn.
Kwaadaardige tumoren worden gekenmerkt door het vermogen om omliggende weefsels
te invaderen en zich te verspreiden naar andere delen van het lichaam om daar ook tumoren
te vormen (metastasen).
Tumoren ontstaan door proliferatie van slechts één abnormale cel. Meestal wordt zo'n cel
abnormaal door een verandering van het DNA in de celkern. Aangezien het type cel en de
functie van de cel afhangt van de eiwitten die deze produceert, zal een verandering van een
gen dat voor een eiwit codeert zorgen voor productie van een abnormaal eiwit en dus leiden
tot abnormaal functioneren van de cel. Wanneer deze cel zich vervolgens gaat delen, zullen
alle dochtercellen ook deze genmutatie hebben en dus abnormale eiwitten produceren.
Kanker is dus een genetische ziekte.
Chemotherapie
Bij chemotherapie wordt gebruikgemaakt van cytotoxische medicijnen om kanker te
behandelen. Cytotoxische medicijnen grijpen aan op de mechanismen die cellen gebruiken
om te delen en groeien. Cytotoxische chemotherapie is een systemische behandeling en
maakt geen onderscheid tussen normale cellen en kankercellen. De snel delende cellen zijn
wel meer aangedaan.
Chemotherapie kan voor verschillende doeleinden worden ingezet:
- Curatief:
- doel is om alle kankercellen te verwijderen:
- Inductiechemotherapie:
- initiële therapie om een remissie te veroorzaken
- Consolidatiebehandeling:
- therapie om de remissie te verlengen met een hoge dosis
- Onderhoudsbehandeling:
- therapie om de remissie te verlengen op de lange termijn in
lage dosering.
- Neoadjuvant:
- doel is om de tumor te laten krimpen voorafgaand aan de operatie
- Adjuvant:
- om micrometastasen (hele kleine uitzaaiingen) te verwijderen of om het risico
op het terugkeren van metastasen te verlagen.
- Dit wordt nå de hoofdbehandeling toegepast
- Combinatie:
- chemotherapie wordt in combinatie met bestraling gegeven om de
kankercellen gevoeliger voor bestraling te maken en de slagingskans van de
bestraling te vergroten
- Palliatief:
- om de levensduur te verlengen en de symptomen te verlichten.
, Toediening van chemotherapie
Chemotherapie kan op verschillende manieren worden toegediend:
- Intraveneus (meestal):
- de medicatie kan met een canule in een perifere ader worden ingebracht, of
door middel van een PICC-lijn.
- Deze PICC-lijn kan langer blijven zitten en is daarom onder sommige
omstandigheden geschikter. Een PICC-lijn gaat via een perifere ader de
bloedstroom in en geeft zijn product af in de vena cava superior, net boven de
rechteratrium.
- Een Hickmankatheter wordt onder de huid van de borstkas getunneld en
vervolgens wordt de lijn in de vena cava superior geplaatst.
- Een Port-A-Cath wordt ook in de borstkas ingebracht en werkt hetzelfde als
de Hickmankatheter, alleen ligt het uiteinde nu in een klein doosje onder de
huid. De chemotherapie wordt met behulp van injecties in het doosje
gespoten
- Oraal
- Intramusculair
- Subcutaan
- Intrathecaal (rondom het centrale zenuwstelsell)
- Intracavitair
- Topicaal
Doel
Het hoofddoel van chemotherapie bij kanker is om zo veel mogelijk kwaadaardige cellen te
doden, terwijl normale gastheercellen zoveel mogelijk worden gespaard en er zo min
mogelijk bijwerkingen optreden. Chemotherapie grijpt in op verschillende delen van de
celdeling. Aangezien tumorweefsel relatief meer celdelingen ondergaat, ondervindt het een
groter effect van de chemotherapie ten opzichte van normaal (langzaam delend) weefsel
Echter zijn er ook heel veel normale cellen die moeten delen en dus vatbaar zijn voor deze
middelen. Daarom hebben deze middelen ook veel bijwerkingen.
Celcyclus
Chemotherapie grijpt aan op het type cellen dat op het moment van werking aan het delen
is. Echter grijpt het niet aan op het type cellen dat nog niet deelt, maar wel de potentie heeft
om te delen. Deze cellen kunnen na afloop van de chemokuur wel gaan delen en ervoor
zorgen dat de tumor toch weer gaat groeien.
Solide tumoren hebben minder actief delende cellen, maar meer cellen in rust en cellen die
nooit gaan delen. Deze tumoren reageren dan ook minder sterk op chemotherapie.
Kankersoorten waarbij het overgrote deel actief deelt en er amper cellen in rust of celcyclus
arrest zijn reageren goed op chemotherapie. Dit zijn bijvoorbeeld leukemie en
kiemcelkankers (zoals testiskanker). Chemotherapie kan soms als monotherapie al
curatief werken.
