OVV-2 WK 1
PC: OFO subfertiel paar
De voortplanting gaat niet voor iedereen even makkelijk. Wanneer het niet lukt om zwanger
te worden kan er sprake zijn van één of meer afwijkingen bij de man en/of de vrouw. Om dit
te onderzoeken wordt er gebruik gemaakt van een oriënterend fertiliteitsonderzoek
(OFO).
Wanneer duidelijk is wat de oorzaak is van het onvruchtbaar zijn, kan er gebruik worden
gemaakt van geassisteerde voortplantingstechnieken.
Oriënterend fertiliteitsonderzoek (OFO)
Een oriënterend fertiliteitsonderzoek wordt aangevraagd wanneer een verdenking is op
subfertiliteit. Dit betekent het uitblijven van een zwangerschap binnen 12 maanden bij
onbeschermde coïtus.
Er zijn twee soorten subfertiliteit:
1) primair subfertiliteit → bij primaire subfertiliteit is er nog nooit een zwangerschap
verwekt bij zowel de man als de vrouw
2) secundair subfertiliteit → bij secundaire subfertiliteit is er wel eerder een
zwangerschap verwekt (met of zonder geboorte van een kind)
Inhoud OFO
Het onderzoek bestaat uit de volgende onderdelen:
- Anamnese
- Aanvullend onderzoek:
- Ovulatiedetectie → Vaststellen of er een ovulatie is
- Semenanalyse → Vaststellen of de kwaliteit van het sperma voldoende is
- Tubadiagnostiek → Vaststellen of de tubae doorgankelijk zijn
Anamnese
De anamnese wordt met zowel de man als vrouw uitgevoerd. Er wordt naar prognostische
factoren gevraagd zoals de leeftijd van de vrouw, de verwijzer (huisarts of andere kliniek),
pariteit (eerdere zwangerschappen) en de duur van de kinderwens.
Bij het uitvragen van de risicofactoren wordt vooral de seksuele anamnese, intoxicaties,
algemene voorgeschiedenis en het medicatiegebruik behandeld.
Bij de anamnese van de vrouw wordt verder specifiek gevraagd naar de menstruatiecyclus,
eventuele SOA's en buikoperaties. Bij de man wordt nog gevraagd naar het ondergaan van
genitale operaties, SOA's, chemo- of radiotherapie en wordt de familieanamnese afgenomen
,Ovulatiedetectie
Vervolgens wordt aanvullend onderzoek uitgevoerd. Bij de vrouw wordt onderzocht of er
sprake is van een maandelijkse ovulatie.
Dit wordt gedaan door middel van:
1) Een basale temperatuurcurve (BTC):
- Hierbij wordt een maand lang rectaal de temperatuur gemeten.
- Door de stijging van progesteron, dat geproduceerd wordt door het corpus
luteum na de ovulatie, gaat de lichaamstemperatuur gemiddeld 0.5 graden
omhoog. Hierdoor kan aangetoond worden of er sprake is geweest van een
ovulatie.
2) Progesteron in het bloed te meten:
- Deze techniek is betrouwbaarder dan de BTC
Semenanalyse
Bij de man wordt een semenanalyse uitgevoerd.
Normospermie (normaal sperma) ziet er als volgt uit:
- Volume > 1,5 ml
- Concentratie > 15 miljoen spermatozoa / ml
- Motiliteit > 30% moet progressief motiel zijn
- Morfologie > 4% moet een normale morfologie hebben
In de praktijk wordt vaak uitgerekend wat het VCM is. Dit is het volume maal de concentratie
maal het percentage progressief motiele spermatozoa.
Tubadiagnostiek
1. Allereerst wordt onderscheid gemaakt tussen vrouwen die een hoog of laag risico
hebben op afwijkingen aan de tubae. Dit wordt bepaald door middel van de
anamnese, waarbij PID (pelvic inflammatory disease) en chirurgische ingrepen
aan het kleine bekken worden uitgesloten.
2. Vervolgens wordt een chlamydia antistoftiter (CAT) uitgevoerd. Chlamydia kan
zorgen voor ontstekingen en beschadigingen van de eileiders. Aan de hand hiervan
wordt bepaald of tubadiagnostiek nodig is.
3. indien nodig zijn er verschillende manieren van tubadiagnostiek:
a. hysterosalpingogram (HSG):
- Het is een röntgenonderzoek waarbij
contrastvloeistof in de uterus wordt
gespoten.
- Deze contrastvloeistof moet door
middel van röntgentechniek gevolgd
kunnen worden door de tubae heen,
waar de vloeistof vervolgens
uitstroomt richting het cavum
Douglasi.
- Wanneer dit niet het geval is, is er
sprake van een afwijking (zoals een
blokkade) aan de eileiders.
, - Dit onderzoek heeft een lage sensitiviteit (46%), maar wel een
hoge specificiteit (95%) waardoor er weinig vals-positieve
uitslagen zijn.
- De risico's die op kunnen treden bij dit onderzoek zijn een allergische
reactie of een infectie.
b. diagnostische laparoscopie met methyleenblauw (DLMB):
- Dit is een kijkoperatie via de navel.
- Er wordt via de vagina een blauwe vloeistof ingebracht, waarna wordt
gekeken of deze vloeistof er aan het eind van de tubae (in de
buikholte) uitstroomt.
- Risico's bij dit onderzoek zijn bloedingen, infecties, perforatie van de
darmen en het moeten ondergaan van narcose.
Diagnose
Uit het OFO kan een ovulatiestoornis, een tubafactor (eileiderafsluiting) of een mannelijke
factor worden ontdekt. Het kan ook voorkomen dat er geen oorzaak van de
onvruchtbaarheid gevonden wordt. In dat geval wordt er gesproken van idiopatische
subfertiliteit.
Ovulatiestoornis
Bij vrouwen met vruchtbaarheidsstoornissen heeft 20% cyclusstoornissen. Er zijn meerdere
vormen van amenorroe:
- Hypogonadotrope amenorroe:
- de oorzaak bevindt zich in de hypofyse of de hypothalamus.
- Dit is een secundaire vorm van amenorroe.
- Dit type wordt gekenmerkt door lage spiegels van oestradiol en
gonadotrofine (FSH en LH).
- Er kunnen verschillende oorzaken ten grondslag liggen, zoals ondergewicht,
extreme inspanning of hyperprolactinemie.
- Toediening van ovulatie-inductie met pulsatiele GnRH is gunstig
- Hypergonadotrope amenorroe:
- wordt gekenmerkt door hoge gonadotrofinespiegels en lage
oestradiolspiegels.
- Er zijn te weinig eicellen aanwezig.
- De patiënt kan alleen nog zwanger worden met behulp van donoreicellen
- Andere vormen van anovulatie (geen eisprong):
- de meest voorkomende oorzaak is het polycysteus ovariumsyndroom
(PCOS), dat ook gepaard kan gaan met amenorroe.
- Hirsutisme (overbeharing door een teveel aan androgenen) en adipositas
komen hierbij frequent voor.
- Er zijn verhoogde LH-spiegels en androgeenspiegels en normale
FSH-spiegels.
- Afvallen kan bij sommige mensen met PCOS leiden tot een ovulatoire cyclus.
- De behandeling voor PCOS is ovulatie-inductie
,Tubafactor
Tuba-afwijkingen (vaak beiderzijds) en adhesievormingen in het kleine bekken komen
meestal door een opstijgende infectie uit de vagina. Dit is de oorzaak van 14% procent
van de vruchtbaarheidsstoornissen.
Adhesies kunnen ook komen door appendicitis, endometriose en operaties aan de
inwendige genitalien. De trilharen in de eileider blijven hierbij vaak gespaard en dit kan
enkelzijdig voorkomen.
Stoornissen in de functie van de tubae zijn:
- Volledige afsluiting van de tuba:
- wanneer dit distaal plaatsvindt kan de tuba zich vullen met vocht
(hydrosalpinx).
- Uiteindelijk raken meestal ook het slijmvlies en de spierlaag beschadigd
- Nog doorgankelijke tuba:
- het ei-opvangmechanisme is echter verstoord door agglutinatie
(samenklonteren) van de fimbriae (phimosis tubae)
- fimbriae → Uitsteeksels aan een bacteriecel,
zorgen ervoor dat bacteriën ergens aan vast blijven
`haken`, of dat ze aan elkaar blijven zitten en zo
een drijvend matje kunnen vormen.
- tubo-ovariële adhesies:
- het ei-opvangmechanisme gestoord
- de fimbriële uiteinden zijn normaal
Er zijn vijf categorieën in afwijkingen te onderscheiden door middel van laparoscopie
(buikscopie) en HSG (baarmoederfoto; hysterosalpingografie):
1) Afwijkingen aan de kleine bekken die de fertiliteit meestal niet slecht
beïnvloeden:
- zoals peritoneale endometriose
- op het HSG zijn geen afwijkingen zichtbaar
- bij laparoscopie worden adhesies gezien die het fimbriële
overgangsmechanisme echter niet lijken te verstoren
2) Eenzijdige tubapathologie:
- hierbij is de kans op zwangerschap is verminderd
- chirurgische behandeling is niet nuttig en IVF niet nodig
- op het HSG of bij de laparoscopie wordt aan een van beide tubae een
afsluiting of adhesievorming gezien
3) Operatief behandelbare afwijkingen die de kans op zwangerschap verminderen
of nul maken:
- hierbij kan men denken aan complete afsluiting of phimosis tubae,
dunwandige hydrosalpinges of gestoord tubo-ovarieel contact
- bij het HSG zijn slijmvliesplooien te herkennen als teken van een nog
redelijke epitheel functie
- bij laparoscopie lijken de adhesies niet stug of fibrotisch → de adhesies
kunnen nog gekliefd (gescheiden) worden:
- adhesies worden gekliefd met een naaldelektrode en het weefsel
wordt voortdurend vochtig gehouden
, - na succesvolle (micro)chirurgie wordt 40-60% van de vrouwen binnen
twee jaar zwanger; dit is afhankelijk van de leeftijd van de vrouw
- na sterilisatie kan een (micro)chirurg een vrouw weer vruchtbaar
maken
- de kans op een EUG (extra-uteriene graviditeit) is echter wel
verhoogd
4) Operatief onbehandelbare afwijkingen:
- de tubae zijn meestal stug en dikwandig
- er zijn geen slijmvliesplooien te zien
- klievingsvlakken tussen organen zijn bij chirurgie niet meer te herkennen
- IVF heeft de voorkeur
5) Aangeboren en verworven uterusafwijkingen:
- bij HSG kan er een T-vormige uterus (bij DES-gebruik, gebruik van
kunstmatig vrouwelijk oestrogeen) te zien zijn, of een uterus (sub)septus,
bicornis of unicornis
- de kans op zwangerschap neemt niet af maar de kans op abortus stijgt
- na DES-gebruik is er ook een verhoogde kans op een EUG
Mannelijke factor
Bij ongeveer de helft van de koppels met vruchtbaarheidsproblemen heeft de man
subnormaal zaad. Er zijn drie vormen van subnormaal zaad:
1) Ernstige oligoasthenozoöspermie (OAT):
- waarbij geldt volume x concentratie x motiliteit (VCM) is minder dan één
miljoen
- ongeveer vijf procent van de mannen met een vruchtbaarheidsstoornis heeft
dit
- vaak heeft de man dan kleine weke testes en een verhoogd serum-FSH
- dit is een onbehandelbare stoornis van het spermatogenetische epitheel
- het kan door trauma of door genetische afwijkingen ontstaan
2) Ook kan azoöspermie komen door de congenitale bilaterale afwezigheid van het
vas deferens (CBAVD):
- het volume en de pH van het ejaculaat zijn dan verlaagd, omdat de vesiculae
seminales ook niet zijn ontwikkeld
- bij deze aandoening worden meestal mutaties gevonden op het cystic fibrosis
transmembrane regulator-gen (CFTR-gen)
- CBAVD komt altijd voor bij klassieke cystische fibrose (CF) bij mannen
- behandelopties bij CBAVD zijn:
- ICSI met MESA/PESA (vaso-epididymostomie) wordt voorgesteld.
- Er zijn echter drie uitzonderingen:
1) (Partieel) hypogonadotroop hypogonadisme:
- er zijn lage gonadotrofine spiegels en
testosteronspiegels
- hierbij is er sprake van een vertraagde of niet voltooide
ontwikkeling in de puberteit
- er worden weke kleine testes gevonden en er is
azoöspermie of extreme oligozoöspermie
- de oorzaak ligt meestal boven het niveau van de
hypofyse
, - de spermatogenese kan hersteld worden door middel
van pulsatiele toediening van GnRH of injecties met
FSH, met of zonder LH
2) Hyperprolactinemie:
- gaat vaak gepaard met een libidostoornis en lage
testosteronspiegels
- meestal is de oorzaak een prolactinoom
- hyperprolactinemie kan gezien worden als een
hypofysaire vorm van hypogonadotroop
hypogonadisme
- de potentie verbetert binnen een week met behulp van
dopamineagonisten
- de spermatogenese herstelt pas na maanden
3) Obstructie op het niveau van de epididymis:
- meestal door een epididymitis in de voorgeschiedenis
- de zaadkwaliteit is erg slecht, maar er is een normale
FSH-spiegel en androgenen concentratie
- er is dus wel een normale spermatogenese
- Na een vasectomie kan een vasovasostomie uitgevoerd worden, die
de vasectomie terugdraait. De kans op het hernieuwd voorkomen van
gezonde zaadcellen is 80%. De zwangerschapskans is 40%. Na een
vasectomie worden er vaak antistoffen tegen zaadcellen gemaakt,
waardoor de kans op een zwangerschap lager wordt. Een ICSI is ook
mogelijk na een vasectomie.
3) Matige OAT waarbij de VCM één tot drie miljoen is:
- dit komt voor bij 35% van de mannen met een vruchtbaarheidsstoornis
- vaak heeft de vrouw ook een verminderde fertiliteit, wat duidt op compensatie
van een superfertiele vrouw bij een man met subfertiliteit
- IUI of IVF wordt voorgesteld
4) Milde OAT waarbij de VCM drie tot tien miljoen is:
- het beleid is vergelijkbaar met onverklaarde subfertiliteit:
- bij <30% kans op zwangerschap wordt gekozen voor IUI
- bij >40% kans voor een expectatief beleid gedurende 6-12 maanden
Unexplained infertility
In 50% van de gevallen is er sprake van unexplained infertility. Door middel van het model
van Hunault kan de kans op zwangerschap binnen een jaar worden berekend. Het model
van Hunault is een ingewikkelde berekening met de volgende factoren:
- Leeftijd van de vrouw
- Duur kinderwens
- Pariteit
- Semenanalyse: motiliteit
- Post-coitum test
- Verwijzer
Bij een kans van <30% (dat wil zeggen dat de kans om zwanger te worden binnen 12
maanden <30% is komt het paar in aanmerking voor geassisteerde
voortplantingstechnieken.
,Als de kans > 40% is dan wordt er een expectatief beleid opgesteld van zes tot twaalf
maanden.
Geassisteerde voortplantingstechnieken
Er zijn verschillende geassisteerde voortplantingstechnieken (ART, Assisted
Reproductive Therapy), zoals:
- Ovulatie-inductie (OI)
- Intra-uteriene inseminatie met milde ovariële stimulatie (IUI-MOS)
- In vitro fertilisatie (IVF)
- Intra-cytoplasmatische sperma injectie (ICSI), al dan niet in combinatie met een
testiculaire sperma-extractie (TESE) of microchirurgische epididymale sperma
aspiratie behandeling (MESA)
Ovulatie inductie (OI)
Bij Ol wordt er een eisprong opgewekt met het middel
clomifeen. Dit is een selectieve oestrogeen receptor
modulator.
Door remming van de negatieve terugkoppeling van de
oestrogenen op de hypofyse en de hypothalamus, wordt de
afgifte van FSH en LH gestimuleerd.
Wanneer iemand resistent is voor clomifeen (de
zwangerschap blijft uit) worden gonadotrofinen (FSH en
LH) gegeven.
Met echoscopische follikelmetingen en oestradiolbepalingen wordt de cyclus intensief
gevolgd. Eerst wordt een FSH-preparaat gegeven. Als zich dan één dominante follikel
ontwikkeld heeft, wordt een preparaat met LH-activiteit gegeven.
De therapeutische breedte van FSH-preparaten is klein er wordt snel te veel of te weinig
gegeven. Daarom wordt vaak het low-dose step-up schema gebruikt. Hierbij wordt de
hoeveelheid FSH met intervallen van één tot twee weken verhoogd. Ol wordt onder andere
toegepast bij PCOS.
Soorten preparaten
Er zijn twee soorten preparaten met FSH-activiteit:
1) Humaan menopauzegonadotrofine, ook wel hMG, dat wordt verkregen uit urine van
postmenopauzale vrouwen (heeft zowel FSH- als LH-activiteit)
2) Recombinant FSH, ook wel rec-FSH, wat voortkomt uit DNA recombinant technieken
Er zijn drie soorten preparaten met LH-activiteit:
1) Urinair humaan choriongonadotrofine, ook wel u-hCG
2) Recombinant HCG, ook wel rec-hCG
3) Recombinant LH, ook wel rec-LH
,Intra-uteriene inseminatie met milde ovariële stimulatie (IUI-MOS)
De helft van de koppels met onverklaarde subfertiliteit heeft een prognose van <30% op een
natuurlijke zwangerschap in het komende jaar. Hiermee komen ze in aanmerking voor
IUI-MOS:
- IUI is de meest gebruikte fertiliteitsbehandeling in Nederland.
- Het zaad van de man wordt bewerkt en geplaatst in het cavum uteri (zo dicht
mogelijk bij de eicel).
- Dit kan gecombineerd worden met milde hyperstimulatie bij de vrouw, waardoor het
aantal gameten vergroot wordt (uiteindelijk één tot twee follikels);
- dit kan worden bereikt door toediening van gonadotrofinen of
anti-oestrogenen, zoals clomifeen
- Met behulp van de pre-ovulatoire LH-piek wordt de inseminatie goed getimed:
- de ovulatie treedt normaal 38 tot 42 uur na de LH-piek op
- IUI zorgt voor een natuurlijke cyclus.
- De kans op bevruchting neemt toe met acht tot tien procent per cyclus.
- De kans op meerlingen neemt ook toe bij IUI, omdat meerdere follikels rijpen.
- Om de kans op complicaties zo laag mogelijk te houden, wordt de cyclus goed in de
gaten gehouden met follikelmetingen en oestrogeenbepalingen.
- Een ander risico van IUI is een chlamydia-infectie van de eileider:
- dit kan gebeuren wanneer de vrouw op moment van de inseminatie
geïnfecteerd is met chlamydia
- IUI is een minder belastende techniek dan IVF wanneer er aan alle voorwaarden
wordt voldaan.
In vitro fertilisatie (IVF)
Als ondanks IUI geen zwangerschap ontstaat, kan er worden gestart met IVF:
- Vroeger kwamen alleen patiënten met afgesloten eileiders (tubafactor) in
aanmerking. Tegenwoordig is vrijwel elke vruchtbaarheidsstoornis een indicatie,
zoals onverklaarde subfertiliteit en een hoge leeftijd van de vrouw.
- Proces:
1. De behandeling start met ovariële hyperstimulatie waardoor er meerdere
follikels (vijf tot vijftien) rijpen:
- FSH wordt vaak gecombineerd met GnRH-agonisten (werken pas na
twee weken) of GnRH-antagonisten (werken meteen) om een
voortijdige eisprong door premature LH-productie tegen te gaan.
- De hypofysaire endogene gonadotrofine productie wordt dan geremd.
2. Wanneer de grootste follikels een diameter van 18 tot 20 mm hebben, wordt
hCG toegediend.
3. Zo'n 34 tot 36 uur later (vlak voor de ovulatie) worden de eicel uit de follikels
gezogen door middel van transvaginale follikelaspiratie.
4. De meest vitale zaadcellen worden gevonden door middel van opwekking
met centrifugatie of filtratie over eiwitgradiënten van verschillende
dichtheden. Onder andere het semenplasma en bacteriën worden er zo uit
gefilterd.
5. Daarna worden de zaadcel en eicel bij elkaar gebracht in een petrischaaltje
(fertilisatie in vitro).
6. Twee of drie dagen na de eicelaspiratie worden de embryo's in de
baarmoeder gebracht (embryotransfer, ET).
, - In Nederland worden er maximaal twee embryo's geplaatst, maar ook vaak één (dit
heet een SET: single embryo transfer):
- Een SET wordt vaak toegepast bij vrouwen onder de 36 jaar bij wie het de
eerste poging is. De kans op een meerlingzwangerschap is nu onder de 10%,
eerst was dit ongeveer 20%.
- Uiteindelijk leidt 20-25% van de cyclusstimulaties tot een geboorte.
- Vaak mislukt IVF bij de embryo-implantatie.
- De kans op een zwangerschap na drie cycli ligt op 50%.
- Na drie keer moeten andere opties overwogen worden.
- De factoren die de grootste invloed hebben op succes zijn het laboratorium en de
leeftijd van de vrouw.
- Na het 35e levensjaar daalt de succeskans.
- Na het 40e levensjaar is IVF ongunstig.
Eiceldonor
In Nederland komt een vrouw alleen in aanmerking voor een eiceldonor indien er geen
functionele ovaria meer zijn:
- zoals bij een vervroegde menopauze
- als het gevolg van het syndroom van Turner.
Synchroon met de stimulatie van de donor wordt de ontvangster met een schema van
oestrogeen- en progesteronpreparaten behandeld.
De donoroöcyten worden bevrucht met het zaad van de wensvader en teruggebracht in de
baarmoeder van de wensmoeder.
Tegenwoordig kunnen eicellen ook worden ingevroren (vitrificatie).
Hoogtechnologische draagmoederschap
Bij deze techniek krijgt een draagmoeder een embryo ingebracht van de wensouders. Bij
laagtechnologische draagmoederschap worden de eigen eicellen van de vrouw bevrucht
met het zaad van de wensvader.
Intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)
ICSI is een variant van IVF. Bij de reguliere IVF worden ten minste enkele tienduizenden
goed beweeglijke zaadcellen bij één eicel gebracht, terwijl bij ICSI één enkele zaadcel direct
in het cytoplasma van de eicel gebracht wordt.
De bevruchtingspercentages bij ICSI zijn hoger dan bij IVF, vooral bij paren waarvan de man
een zaadafwijking heeft.
Bij ICSI kan ook het benodigde sperma microchirurgisch worden verkregen met zaadcellen
uit de epididymis (percutane epididymale sperma-aspiratie PESA/ microchirurgische
epididymale sperma-aspiratie MESA).
Ook kunnen zaadcellen rechtstreeks uit de testis gehaald worden (testiculaire
sperma-extractie TESE) .
, Bij MESA/PESA betreft het vaak mannen met obstructieve azoöspermie (OA).
Bij TESE betreft het vaak mannen met azoöspermie door een spermatogenetsiche stoornis
(non-obstructieve azoöspermie NOA).
Wanneer er bij een PESA/MESA naar aanleiding van een OA geen spermacellen worden
gevonden is er een indicatie voor TESE.
Complicaties
Complicaties van kunstmatig zwanger worden zijn het ovariële hyperstimulatiesyndroom
(OHSS) en meerlingzwangerschappen.
Bij 0.1-1% van de vrouwen treedt een ernstige vorm op van OHSS. Dit kan dodelijk zijn.
OHSS kan ontstaan na stimulatie met FSH en LH. De ovaria kunnen meer dan vijftien
centimeter worden in diameter en er kunnen veel grote follikels en corpora lutea ontstaan.
Daarnaast ontstaat er vorming van nieuwe bloedvaten in de ovaria, waardoor albumine,
water en elektrolyten kunnen weglekken. Hierdoor kunnen ascites, hydrothorax,
gegeneraliseerd oedeem, hypovolemie en hemoconcentratie optreden, en later kan er ook
trombose en een embolie ontstaan. Ook kunnen de fragiele ovaria gaan bloeden.
Bij een meerlingzwangerschap is er meer kans op een vroeggeboorte, groeivertraging,
aangeboren afwijkingen en liggingsafwijkingen. Vaak worden meerlingen opgenomen op de
intensive care afdeling. De kans op morbiditeit later in het leven, zoals spasticiteit,
visusstoornissen, achterstand in mentale ontwikkeling en achterstand in motorische
ontwikkeling, is aanzienlijk bij extreme vroeggeboorte en een heel laag geboortegewicht
HC: Spermatogenese
Levenscyclus van de mens
