Oncologie – Joyce Bakker – Periode 7 2015/2016
Oncologie
Inhoud
Inleiding Kanker ........................................................................................................................................................................................... 5
De termen genetische ziekte, tumor (goedaardig/kwaadaardig), kanker, solide en niet-solide tumoren, carcinoom (adeno-
/plaveiselcel-), sarcoom, leukemie en carcinogenese te beschrijven. ................................................................................................... 5
Te beschrijven via welke stappen (hyperplasie, metaplasie, dysplasie) de progressie van tumoren plaatsvindt ................................. 7
Te beargumenteren dat kanker een genetische ziekte is en twee vormen van genetische instabiliteit te beschrijven ....................... 7
De zes algemene gedragskenmerken (hallmarks) van kankercellen te benoemen en uit te leggen hoe kankercellen zich daarmee
onderscheiden van normale cellen ......................................................................................................................................................... 8
De rol van omgevingsfactoren als roken, alcohol, dieet en blootstelling aan straling, in carcinogenese te beargumenteren ............. 8
Bewijzen voor en tegen monoclonaliteit van tumoren te beschrijven .................................................................................................. 9
Te beschrijven op welke manier het energie metabolisme van een tumor cel verschilt van dat van een normale cel ...................... 10
De begrippen carcinogenen en mutagenen uit te leggen en aan te geven hoe, aan de hand van de Ames test, beoordeeld kan
worden of een stof carcinogeen is ........................................................................................................................................................ 11
Cel communicatie, groeifactoren, receptoren en kanker ......................................................................................................................... 12
De 4 manieren van cel-communicatie te beschrijven en ook het belang hiervan weer te geven ....................................................... 12
De rol van groeifactoren in het in stand houden van weefselstructuur te beschrijven ....................................................................... 14
Aan te geven wat een kinase is en hoe deze functioneren in signaaltransductie en daarbij voorbeelden te geven (Src, PkB/Akt) ... 14
Van een aantal groeifactoren (PDGF, EGF, VEGF, bFGF) aan te geven wat de functie is en via welke tyrosine kinase receptoren
deze groeifactoren bijdragen aan signaaltransductie .......................................................................................................................... 15
Beschrijven op welke manier receptor activatie gedereguleerd kan worden en wat hiervan de gevolgen zijn voor cel signalering . 16
Beschrijven op welke manieren groeifactoren oncogenen kunnen zijn/worden en een aantal voorbeelden van dergelijke
groeifactoren (PDGF, EGF, bFGF, VEGF, IL-8) te benoemen ................................................................................................................. 17
Uit te leggen wat G-eiwitten zijn, hoe ze werken, hiervan een aantal voorbeelden te kunnen noemen (Ras) en de rol van deze G-
eiwitten in kanker te beschrijven.......................................................................................................................................................... 18
Uit te leggen wat auto-fosforylatie is en voorbeelden te geven van receptoren die via deze manier signaleren (PI3K/Akt, Wnt,
Notch).................................................................................................................................................................................................... 19
Oncogenen en tumor suppressor genen ................................................................................................................................................... 21
De rol van virussen als RSV en virale oncogenen in het ontstaan van tumoren beschrijven en een aantal voorbeelden van
oncogene virussen kunnen benoemen inclusief bijbehorende tumortypen. ...................................................................................... 21
De begrippen tumor-suppressor genen en oncogenen te beschrijven en hier voorbeelden van te geven ........................................ 22
De rol van gen amplificatie in oncogenese te beschrijven inclusief voorbeelden (Her2/Neu, Ras) .................................................... 23
De rol van de processen: gen amplificatie, translocaties, structuurveranderingen en fusie-eiwitten in oncogen conversie te
beschrijven ............................................................................................................................................................................................ 23
De benaming van mutaties in tumor-suppressor genen en oncogenen te geven en uit te leggen of deze mutaties recessief of
dominant zijn ........................................................................................................................................................................................ 25
De kenmerken van de oncogenen Ras, Her2/Neu, Cycline D en Bcl-2 beschrijven inclusief hun rol in oncogenese .......................... 25
Het verschil tussen erfelijke en sporadische tumoren uit te leggen .................................................................................................... 26
Knudson’s two hit model uit te kunnen leggen in relatie tot het “gedrag” van tumor suppressor genen .......................................... 27
Vijf manieren kunnen beschrijven die kunnen leiden tot Loss of heterozygosity van oncogenen als Rb ........................................... 28
De kenmerken van de tumor suppressor genen Rb, P53, APC en p16 kunnen beschrijven, inclusief hun rol in oncogenese ........... 29
Het ontstaan en de ontwikkeling van dikke darm kanker te beschrijven en de rol van de APC-Wnt-signalering in dit proces .......... 30
Celcyclus ..................................................................................................................................................................................................... 32
1
,Oncologie – Joyce Bakker – Periode 7 2015/2016
De vier fases in de celcyclus te benoemen en de belangrijkste checkpoints kunnen beschrijven. ..................................................... 32
De functie en de regulatie van cyclin en cyclin-dependent protein kinases (CDK’s) uit te leggen. ..................................................... 33
De werking van het G1-checkpoint uit te leggen aan de hand van de termen DNA-schade, p53, p21 en regulatie cyclin-CDK-
complexen. ............................................................................................................................................................................................ 33
P53 en Apoptose ........................................................................................................................................................................................ 34
Het begrip apoptose te beschrijven en de verschillende stappen die hierbij betrokken zijn uit te leggen. ........................................ 34
Het belang van p53 in het voorkomen van kanker te beschrijven inclusief voorbeelden (growth arrest, DNA repair en apoptose
inductie) ................................................................................................................................................................................................ 35
Factoren te benoemen die leiden tot p53 stabilisatie .......................................................................................................................... 35
De intrinsieke en extrinsieke route van apoptose te beschrijven inclusief de pro- en anti apoptose eiwitten die hierbij een rol
spelen .................................................................................................................................................................................................... 36
Cel immortaliteit en tumorigenese ............................................................................................................................................................ 37
Uit te leggen waarom cellen “immortaal” moeten worden om tot een tumor uit te kunnen groeien en de processen (replicatieve)
senescentie, crisis, cellijn, cel autonomie, telomeren en telomerase hierbij kunnen uitleggen ......................................................... 37
De rol van telomerase in cel immortaliteit te beschrijven ................................................................................................................... 37
Metastasering ............................................................................................................................................................................................ 38
Het belang van het proces metastase te beschrijven in de carcinogenese en de gevolgen voor prognose van de patiënt. .............. 38
De stappen in het invasie-metastase proces uit te leggen ................................................................................................................... 38
Het belang van stromale cellen in het invasie-metastase proces te beschrijven inclusief een aantal voorbeelden benoemen van
dergelijke cellen .................................................................................................................................................................................... 39
Het proces EMT te beschrijven inclusief het belang in de invasie-metastase cascade ........................................................................ 40
Te beschrijven op welke manieren micro metastasen zijn aan te tonen in lymfeklieren en andere weefsels.................................... 41
Angiogenese ............................................................................................................................................................................................... 42
Het belang van stromale cellen en heterotypische signalen in tumoren te beschrijven in relatie tot processen als invasie en
angiogenese. ......................................................................................................................................................................................... 42
Het belang van angiogenese in tumor groei en invasie te beschrijven ................................................................................................ 43
De regulatie van VEGF onder invloed van hypoxie te beschrijven ....................................................................................................... 43
Het proces van angiogenese te beschrijven aan de hand van een aantal pro (VEGF, bFGF, IL-8, PDGF) en anti-angiogenese factoren
(thrombospondine-1, endostatine, angiostatine) ................................................................................................................................ 44
Overige ....................................................................................................................................................................................................... 46
Tumoren die vallen buiten de reguliere indeling.................................................................................................................................. 46
Behandelingen: ..................................................................................................................................................................................... 46
Toekomst perspectief: .......................................................................................................................................................................... 46
Thought Questions Hoofdstuk 2: The Nature of Cancer ........................................................................................................................... 47
1. What types of observations allow a pathologist to identify the tissue of origin of a tumor? And why are certain tumors
extremely difficult to assign to a specific tissue of origin? ................................................................................................................... 47
2. Under certain circumstances, all tumors of a class can be traced to a specific embryonic cell layer while in other classes of
tumors, no such association can be made. What tumors would fit into each of these two groupings? ............................................. 47
3. What evidence persuades us that a cancer arises from the native tissues of an individual rather than invading the body from
outside an thus being of foreign origin? ............................................................................................................................................... 47
4. How compelling are the arguments for the monoclonality of tumor cell populations, and what logic and observations
undermine the conclusion of monoclonality? ...................................................................................................................................... 48
5. How can we estimate what percentage of cancers in a populations are avoidable (through virtuous lifestyles) and what
percentage occur independently of lifestyle? ...................................................................................................................................... 48
6. What limitations does the Ames test have in predicting the carcinogenicity of various agents? ............................................. 48
2
,Oncologie – Joyce Bakker – Periode 7 2015/2016
7. In the absence of being able to directly detect mutant genes within cancer cells, what types of observations allow one to
infer that cancer is a disease of mutant cells? ...................................................................................................................................... 48
Thought Questions Hoofdstuk 5: Growth Factors, Receptors and Cancer................................................................................................ 49
1. Why is autocrine signalling an intrinsically destabilizing force for a normal tissue? ................................................................. 49
2. The responsiveness of a cell to exposure to a growth factor is usually attenuated after a period of time (for example, half an
hour), after which time it loses this responsiveness. Given what you have already learned about growth factor receptors, what
mechanisms might be employed by a cell to reduce its responsiveness to a growth factor? ............................................................. 49
Thought Questions Hoofdstuk 7: Tumor Suppressor Genes. .................................................................................................................... 50
1. Why is the inheritance of mutant, activated oncogenes responsible for only a small proportion of familial cancer syndromes,
while the inheritance of defective tumor suppressor genes (TSGs) is responsible for the lion’s share of these diseases? ................ 50
2. What factors may determine whether the inactivation of a TSG occurs at a frequency per cell generation higher than the
activation of an oncogene? ................................................................................................................................................................... 50
3. How might the loss of TSG function yield an outcome that is, at the cell-biological level, indistinguishable from the
acquisition of an active oncogene?....................................................................................................................................................... 50
4. Some TSGs undergo LOH in fewer than 20% of tumors of a given type. Why and how do such low rates of LOH complicate
the identification and molecular isolation of such genes? ................................................................................................................... 51
5. What criteria need to be satisfied before you would be comfortable in categorizing a gene as a TSG? ................................... 51
6. What factors might influence the identities of the tissues affected by an inherited, defective allele of a TSG? ...................... 51
Thought Questions Hoofdstuk 9: p53 and Apoptosis: Master Guardian and Executioner. ...................................................................... 52
1. In light of the fact that DNA tumors viruses must suppress the apoptosis of infected cells in order to multiply, what
molecular strategies are available for them to do so? ......................................................................................................................... 52
2. What types of factors influence the decision of p53 to act in a cytostatic versus a pro apoptotic fashion?............................. 52
3. How can anti-cancer therapeutics be successful in treating cancer cells that have inactivated components of their apoptotic
machinery? Given the physiologic stress that are known to activate p53 – included apoptosis, what types of anti-cancer
therapeutic drugs might be created to treat cancer cells? .................................................................................................................. 52
4. What side effect would you predict could result from a general inhibits of apoptosis in all tissues of the body? ................... 52
5. How might the loss of components of the apoptosis machinery render cancer cells more susceptible than normal cells to
certain types of cell death? ................................................................................................................................................................... 53
6. Can you enumerate the range of apoptosis-inducing physiologic stresses that cancer cells must confront and circumvent
during the course of tumor development? .......................................................................................................................................... 53
Thought Questions Hoofdstuk 10: Eternal Life: Cell Immortalization and Tumorigenesis. ...................................................................... 54
1. Why is the acquisition of an immortalized proliferative potential so important for human tumors? ....................................... 54
2. What types of evidence connect telomeres and telomerase to entrance into the senescent state, and what alternative
mechanisms are responsible for entrance into this state? .................................................................................................................. 54
3. What complications and side effects might result from the shutdown of telomerase activity by anti-cancer drugs that may
be developed in the future and function as specific inhibitors of this enzyme? ................................................................................. 54
4. How does the molecular configuration of the t-loop protect the ends of telomeric DNA? ....................................................... 54
5. How does the telomerase-associated hTR RNA molecule facilitate the maintenance of telomeric DNA by the hTERT enzyme?
55
6. Precisely how do breakage fusion bridge cycles confer an advantage on populations of pre-malignant cells? ....................... 55
Thought Questions Hoofdstuk 13: Dialogue Replaces Monologue ........................................................................................................... 56
1. What diverse lines of evidence prove directly that most carcinoma cells depend on stromal cell types for various types of
physiologic support? ............................................................................................................................................................................. 56
2. How might anti-angiogenesis therapies improve (in some cases) or neutralize (in other cases) the efficacy of conventional
chemotherapeutic agents? ................................................................................................................................................................... 56
3. How might macrophages facilitate or antagonize tumorigenesis? ............................................................................................ 56
3
,Oncologie – Joyce Bakker – Periode 7 2015/2016
4. Which lines of evidence persuade you that the generation of tumor-associated stroma depends on the same biological
programs that are activated during wound healing? ........................................................................................................................... 56
5. Which biological forces cause the tumor-associated vasculature to be defective in so many respects?.................................. 56
6. Which types of anti-cancer therapeutic agents would you deploy in order to encourage the collapse of an established tumor
by depriving it of vasculature support? ................................................................................................................................................ 57
7. What biochemical strategies can tumor cells use to lessen their dependence on stromal support?........................................ 57
8. Can you cite examples of how oncoproteins perturb the interactions between carcinoma cells and the nearby tumor-
associated stroma? ............................................................................................................................................................................... 57
9. How might you determine what proportion of endothelial cells in the vasculature of a tumor derive from the expansion of
adjacent vasculature and what proportion of these cells arise from circulating endothelial precursor cells? ................................... 57
Thought Question Hoofdstuk 14: Moving Out: Invasion and Metastasis. ................................................................................................ 58
1. What arguments can be mustered for or against the notion that invasion and metastasis are likely to be orchestrated by
specific mutant alleles that are acquired by cancer cells late in tumor progression? ......................................................................... 58
2. What explanations can be offered for the inefficiency of colonization by the cells within micro metastases? ........................ 58
3. What arguments suggest that the ability to metastasize is expressed either by the bulk of cancer cells in a primary tumor or
only by a minority of cells that are specialized to do so? ..................................................................................................................... 58
4. What evidence suggest that genetic and phenotypic evolution of cancer cells can occur in sites within the body that are far
removed from the primary tumor? ...................................................................................................................................................... 58
5. What specific types of physiologic support might be supplied by tissues that are frequently sites of successful metastasis
formation? In what way do these supports affect the ultimate success of the colonization process? ............................................... 59
6. How might primary tumors exhibit metastatic powers as soon as they form? ......................................................................... 59
7. Would the ability to prevent metastasis have demonstrable effects on the clinical course of some human tumors but not
others? .................................................................................................................................................................................................. 59
8. What evidence supports the involvement of an EMT in human tumor pathogenesis, and what evidence argues against it? . 59
9. What mechanism might be invoked to explain why large primary tumor size is often correlated with a prognosis of
metastasis? ........................................................................................................................................................................................... 60
Essential Cell Biology:................................................................................................................................................................................. 60
4
,Oncologie – Joyce Bakker – Periode 7 2015/2016
Inleiding Kanker
De termen genetische ziekte, tumor
(goedaardig/kwaadaardig), kanker,
solide en niet-solide tumoren,
carcinoom (adeno-/plaveiselcel-),
sarcoom, leukemie en carcinogenese te
beschrijven.
Kanker is een genetische ziekte, het bestaat
uit een stapeling van genetische mutaties.
Daarnaast spelen omgevingsfactoren een
belangrijke rol.
Figuur 2: Meest voorkomende lokalisaties van kanker in
2015, mannen en vrouwen.
Tumoren ontstaan uit cellen. Alle cellen
ontstaan uit celdelingen van bestaande cellen.
Hierdoor zijn alle cellen afkomistig uit cellijnen
terug te traceren tot de bevruchte eicel.
Histologie laat dan ook zien dat alle tumoren
ook uit cellen bestaan. Tumoren kunnen zich
door het hele lichaam verspreiden. Je spreekt
Figuur 1: Metastasen. A: Melanoom metastasen in longen. B: Colon
Carcinoom metastasen in de lever. C: Botkanker metastasen in de dan van metastasen.
hersenen.
Metastasen zijn terug te traceren tot weefsel/orgaan van het
ontstaan van de primaire tumor. De classificatie van
tumoren is gebaseerd op weefsel van origine of weefsel
organisatie.
Tumoren zijn histopathologisch te verdelen in goedaardig en
kwaadaardig.
Goedaardig (benign): meerderheid van de tumoren die
ontstaan. Deze zijn meestal niet schadelijk, echter kunnen ze
wel drukken op de vitale organen of kunnen hormonen
produceren. Bijvoorbeeld groeihormonen.
Kwaadaardig (malignant): invasief en vormen van
metastasen.
Kanker is niet een enkele ziekte, er zijn meer dan 100 typen
bekend. Het ontstaat uit normale cellen en kan in alle
Figuur 3: Tumor vs Kanker. Een tumor is goedaardig,
organen voorkomen.
benign, hierbij is er geen sprake van metastasen.
Kanker is kwaadaardig en hier is wel sprake van
Solide kanker is abnormale celdeling in een bepaald orgaan.
metastasen.
Vanuit zo’n orgaan kunnen kankercellen zich via het bloed
en/of de lymfe verspreiden en zich in de andere organen nestelen (metastasen). Van niet solide kanker is er
sprake van abnormale celdeling in weefsels die zich op diverse plaatsen in het lichaam bevinden, dit is
bijvoorbeeld het beenmerg, plasmacellen of in de lymfeklieren. Niet solide kanker ontstaat dus uit één cel op
één plaats.
5
, Oncologie – Joyce Bakker – Periode 7 2015/2016
De naamgeving is gebaseerd op de histologie. Dit zijn de weefsels van origine en de mate van differentiatie.
Carcinoom Epitheelcellen
Sarcoom Bindweefsel
Mixed Cancer Epitheel en bindweefsel
Lymfoom Lymfoide weefsel
Leukemie Witte bloed cellen
Melanoom Melanocyten
De meeste tumoren ontstaan uit epitheel weefsels, dit zijn carcinomen. Deze zijn afkomstig uit alle drie de
embryonale cellagen, ecto-, -endo en mesoderm. Voorbeelden van epitheelweefsels zijn maag-darm kanaal,
de huid, borst, lever, pancreas, long en prostaat, enzovoort. Tumoren ontstaan uit epitheel weefsels vormen
meer dan 80 % van de kanker gerelateerde sterfte.
Carcinomen kunnen nog worden opgedeeld in squamous cell carcinoom en Adenocarcinoom.
Squamous cell carcinoom komt voor uit beschermende epitheellagen, bijvoorbeeld de huid.
Adenocarcinoom komt voor uit epitheelcellen uit klierweefsel. Om als adenocarcinoom gekenmerkt te
worden hoeven de cellen niet strikt noodzakelijk deel uit te maken van een klier, zolang de cellen maar een
excretie functie hebben. Adenocarcinoom komt veel voor bij o.a. borstkanker, darmkanker, langkanker,
maagkanker, etc.
Plaveiselcel carcinoom is een carcinoom uitgaande van plaveiselcellen, een bepaald type epitheelcel. Een
groot deel van de gevallen van longkanker, baarmoederhalskanker, strottenhoofdkanker en mondkanker zin
van dit type. Plaveisel carcinoom heeft vooral kans op uitzaaiingen via het lymfestelsel.
Sarcomen zijn bindweefseltumoren. Deze kunnen bijvoorbeeld voorkomen in spieren, zenuwen, vet,
bloedvaten, kraakbeen, bot en het weefsel tussen organen.
Leukemie: hematopoëtische tumoren. Verzamelnaam voor verschillende vormen van kanker van de witte
bloedcellen. Bloedcellen kunnen zich niet ontwikkelen tot rijpe witte bloedcellen en kunnen hun taak niet
meer goed uitvoeren. Daarnaast maakt het benemerg teveel witte bloedcellen aan. Alle vormen van
leukemie hebben gemeen dat een van de vele typen witte bloedcellen is ontaard en zich ongeremd is gaan
vermenigvuldigen.
Carcinogenese is het ontstaan en de groei van kankergezwellen. Dit berust op mutaties in het cel genoom.
Het bestaat uit verschillende etappes die meestal over verschillende jaren lopen. Deze etappes zijn te
verdelen in vier grote fases.
Neuroectodermal zijn cellen uit het zenuwstelsel. En zoals de naam aangeeft komen deze vanuit ectoderm
cel laag van een embryo.
Figuur 4: Carcinogenese is een meer staps proces.
6
