Milieu en gezondheid
HC 2 – Dose-response en risk assessment
Aan de hand van een risico analyse kan voor stoffen worden gekeken hoe schadelijk ze zijn voor mens, dier en
milieu. Denk hierbij aan stoffen zoals:
- Chemische stoffen
- Biociden
- Pesticiden in huishoudartikelen
- Cosmetica
- Voeding en drinkwater
- Voedingsadditieven
- Medicijnen
Het doel van een risico analyse:
- Risico-baten afweging
- Risico waarden vaststellen
- Priotisering
- Risico monitoring
Bij een risico analyse wordt dus gekeken: wat is het risico voor mens, dier en
milieu. 3 dingen hangen hierbij samen:
1. Risico beoordeling, wetenschappelijke basis
2. Risico management, beleidsmatige afweging
3. Risico communicatie
Toxicologie = het bestuderen van schadelijke effecten van een
biologische, fysische of chemische agentia (organismen die een
infectie, allergie, vergiftiging kunnen veroorzaken) op een
organisme.
Wanneer dit schadelijk is → toxicologie.
Toxicologie:
- Het schadelijke effect op levende organismen.
- Begrijpen waarom en hoe agentia toxisch kunnen zijn.
Farmacologie:
- Gunstige effecten van agentia op levende organismen.
Maar…
Risico beoordeling:
- Kwantitatieve schatting van mogelijk effect op de gezondheid door blootstelling.
Toxicologische risicobeoordeling:
1. Vaststellen van de blootstelling
2. Identificatie van intrinsieke gevaarlijke eigenschap (hazard, toeval)
3. Karakterisering eigenschap (dosis-effect)
4. Vaststellen van het risico
Hazard x blootstelling = risico
1
,Er zijn verschillende routes waardoor je ergens aan kan worden blootgesteld. Blootstellingroutes:
- Ingestie, gastro-intestinaal tract
- Inhalatie, longen (directe opname in bloed)
- Huid, dermal (langzaam)
- Experimenteel:
o Intraveneus (IV)
o Intraperitoneal (IP)
o Subcutaan (SC)
Het meest effectief is de directe opname in bloed, via de longen of IV. Hierbij wordt
het first-pass metabolisme door de darm en lever vermeden.
1. Blootstelling aan toxicant
2. Kinetiek, wat het lichaam met de chemical doet
3. Effect, dynamiek
4. Biochemische gebeurtenis
5. Disfunctie of destructie van target moleculen
Kinetiek = Wat doet het lichaam met de chemical?
Hierbij gaat het om:
- Blootstelling, is het uitwendig of inwendig?
- Dosis, intake (inslikken) of uptake (absorberen)?
- Biokinetiek (ADME):
o Absorption
o Distribution
o Metabolism
o Elimination
Wanneer een stof in het lichaam terecht is gekomen kan het in verschillende fases terecht komen,
biotransformatie:
1. Fase I: Toevoegen polaire groepen + voorbereiden op fase II.
Reductie of hydrolyse.
2. Fase II: Stoffen beter wateroplosbaar maken zodat ze makkelijker kunnen
worden uitgescheiden.
Reactieve metabolieten minder reactief maken.
3. Fase III: Actief transport de cel uit.
Bij blootstelling na opname in het lichaam speelt kinetiek een belangrijke rol. Hierbij
kan metabolisme leiden tot detoxificatie of bio activatie.
Toxisch effect (dynamiek) = Wat doet de chemical met het lichaam?
Er kan onderscheid worden gemaakt tussen 2 toxische stoffen:
- Toxine: toxische stof geproduceerd door biologische systemen (planten, dieren, schimmels, bacteriën)
- Toxicant: toxische stof geproduceerd door menselijke activiteit
2
, Een chemische stof kan vervolgens leiden tot een ongewenst effect:
- Therapeutisch = ongewenst effect, alles behalve het primaire doel van therapie.
- Adverse, schadelijk of toxisch effect = schadelijk voor gezondheid van mens, dier, milieu.
Ongewenste toxische effecten:
- Chemische allergie
Immuun-gemedieerde adverse reactie op een chemische stof (na eerdere blootstelling, sensitisatie).
- Idiosyncratische reactie
Abnormale reactie op een chemische stof door genetische gevoeligheid van een individu
(polymorfisme).
- Acuut vs vertraagde toxiciteit
Carcinogenese, 20-30 jaar (ontstaan en groei van kanker).
Degeneratie van zenuwcellen door sommige pesticiden (Parkinsons).
- Reversibel vs irreversibel
Dit hangt af van het regeneratief vermogen van een orgaan (bijvoorbeeld de lever en zenuwcellen).
- Lokale vs systemische toxiciteit
Blootstelling direct op doelorgaan (huid, longen).
Blootstelling na opname in het lichaam (kinetiek speelt belangrijke rol: bio activatie/detoxificatie).
- Interactie van chemische stoffen: mengsels
Additivity (1+2=3), bevorderen elkaar.
Synergism (1+2=4), het effect is groter dan als je beide dingen apart zou toevoegen.
Antagonism (1+2=2), verminderd effect dan individueel.
- Tolerantie na eerdere blootstelling
Afname in distributie (bijvoorbeeld drug transporters) en afname in gevoeligheid van target
Celdood = cytotoxiciteit. Dit kan door:
- Reactieve intermediairen: binding/schade aan DNA, eiwitten, vetzuren
- Verandering in cel fysiologie
- Necrose en apoptose
Er zijn hiervoor wel beschermende mechanismen. Zoals antioxidanten, fase II biotransformatie, reductie,
adaptatie, genexpressie.
In een normale populatie ligt het lineaire deel van een dose-response curve tussen de 16 en
84%.
3 karakteristieken aan een dosis-respons curve:
1. Eenheid op de x-as (ED50, potentie)
2. Maximum response op de x-as (efficacy)
3. Stijlheid van de curve (n)
4. NOAEL en LOAEL
Begrippen dose-response relaties
NOAEL: no observed adverse effect level
LOAEL: lowest observed adverse effect level
LD50: median lethal dose
ED50: median effect dose
CES: critical effect size (BMR)
CED: critical effect dose (BMD)
ADI = Acceptable Daily Intake
ADI = NOAEL of BMDL / Safety factor (10x10)
3
