Inhoud
Werkcollege 1 ................................................................................................................................................................... 2
Nier en Diuretica ........................................................................................................................................................... 2
Nier, RAAS, bloeddrukregulatie en antihypertensiva ................................................................................................... 5
Hart, vaten, bloeddruk(regulatie) en effecten van antihypertensiva daarop ............................................................ 11
NO en nitraten als vasodilatoren ................................................................................................................................ 13
Farmacochemie........................................................................................................................................................... 15
Werkcollege 2: Primaire hemostase ............................................................................................................................... 20
Geneesmiddelen + Medical chemistry........................................................................................................................ 30
Werkcollege 3: secundaire hemostase ........................................................................................................................... 38
Werkcollege 4: Bloedvetten............................................................................................................................................ 49
Atherosclerose en cholsterolmetabolisme ................................................................................................................. 49
farmacologie lipidenverlagende middelen ................................................................................................................. 55
Lipidenspectrum en lab............................................................................................................................................... 62
Indicaties voor cholesterolverlagende therapie ......................................................................................................... 63
Farmacochemische aspecten van lipide verlagers...................................................................................................... 64
Journal club 1 .................................................................................................................................................................. 69
Journal club 2 .................................................................................................................................................................. 70
Journal Club 3 .................................................................................................................................................................. 75
Casus Arteriële hypertensie ............................................................................................................................................ 79
Verdieping casus ..................................................................................................................................................... 85
Casus CVA (Cerebro Vasculair Accident), atherosclerose en DVT (diep veneuze trombose) ......................................... 88
Coronaire doorbloedingsstoornissen.............................................................................................................................. 96
Verdiepende casus Coronaire doorbloedingsstoornissen ........................................................................................ 102
Acuut coronair syndroom ............................................................................................................................................. 103
Verdieping ................................................................................................................................................................. 116
,Werkcollege 1
Nier en Diuretica
a) Hoe komt het diuretische effect van thiazides, lisdiuretica en aldosteron antagonisten tot stand (d.w.z.
wat is de moleculaire target, waar is die target te vinden en wat voor gevolgen heeft binding aan de target
voor de natrium- en wateruitscheiding)?
Thiazides:
Vermindert circulerend bloedvolume en werkt op lange termijn
als een vaatverwijder.
Remt Na+/CL- co transporter in de luminale membraan in de
distale tubulus door te binden aan de bindingsplaats van CL-.
Gevolg; meer Na+ in de voorurine →meer plassen. Water volgt
Na+. Ook Kalium gaat mee in de urine (hypokalemia)
Dit komt doordat de stijging in Na+ concentratie in de distale
tubulus de aldosteron gevoelige pompen stimuleert de natrium
reabsorptie te verhogen in het bloed in ruil voor kalium en
waterstofionen die verloren gaan in de urine.
Een deel van het verlies van kalium en waterstofionen door
thiazide diuretica komt door RAAS activatie, want er is dankzij de
thiazide diuretica een lagere bloedvolume en arteriële druk
aanwezig. Een hogere aldosteron secretie stimuleert Na+ reabsorptie en verhoogde kalium en waterstofionen
excretie in de urine.
➔ Diuretica verlagen bloedvolume en veen druk → verlaging preload, ventriculaire stroke volume, CO, wat
leidt tot daling van de arteriële druk.
Lisdiuretica:
Remt de Na+/K+/2CL- co-transporter (apicale luminale
membraan)door te binden aan de CL- bindingsplek in het
stijgende deel van de lus van Henle en de Macula densa
cellen.
Actief zal de Na/K-ATPase aan de basolaterale zijde en voor
CL- passief via de chloridekanalen, minder natrium naar de
het bloed geresorbeerd worden.
Remt de heropname van Na+, K+ en CL- in het bloed.
Gevolg is Hypokalemie, ook zal er door veel Na+ verlies en
water verlies, hypovolemie ontstaan (vermindering van vocht
in de bloedvaten) en hypotensie.
Aldosteron antagonist (kaliumsparende diuretica)
grijpen aan op de mineralocorticoïde receptoren in de
verzamelbuisjes. Activatie van deze receptoren leiden tot een
toename van expressie van natriumkanalen aan de apicale zijde
en de expressie van de basolaterale Na/K-ATPase (maar
aldosteron antagonist remt dit).
De competitieve aldosteron antagonist blokkeert de binding van
aldosteron op de mineralocorticoïde receptor, hierdoor zijn er
minder Na+ kanalen en Na/K pompen.
Heeft een laag diuretisch effect (2%) en heeft een
kaliumsparend effect (verhoging van de kalium spiegels)
Aldosteron Normaal: is een steroïdhormoon dat door de
bijnierschors wordt afgegeven. AGII is de voornaamste prikkel.
Aldosteron bevordert Na+ reabsorptie en bevordert excretie
van K+.
Aldosteron werkt op de nucleaire receptor in de tubulus cellen.
, b) Hoe en waar raken thiazides en het lisdiureticum furosemide in de voorurine en waarom is het
belangrijk dat de middelen in de voorurine terechtkomen?
Thiazides en lisdiuretica komen niet in de voorurine via de Glomerulus. Het zijn anionen die via organische
aniontransporters (OAT) worden opgenomen in de urine vanuit de proximale tubulus uit het bloed.
Ook binden lisdiuretica sterk aan albumine, een hele kleine fractie komt via de glomerulaire filtratie in de voorurine
terecht.
c) Welk van de middelen (thiazides, lisdiuretica en aldosteron antagonisten) heeft het grootste effect
op de natriumuitscheiding en welke het
kleinste en waarom is dat zo?
Lisdiuretica (35%)> thiazide(10%) > aldosteron
antagonist(2%)
Hoe distaler hoe minder Na+.
Kun je in dit verband ook uitleggen waarom de
combinatie van een thiazide met een
lisdiureticum synergistisch (d.w.z. het effect is
groter dan de som van de individuele effecten)
diuretisch werkt? Ter info: Het combineren van
lisdiuretica en thiazides kan juist door deze
synergistische werking leiden tot (te sterke)
elektrolytafwijkingen en hypovolemie en wordt
daarom in de praktijk niet zomaar toegepast
Je grijpt aan op 2 plekken. Er wordt meer natrium de distale
tubulus in bereikt als men de lisdiuretica geeft. Er valt dan meer natrium te reabsorberen.
d) Waarom zal het verlies van natrium leiden tot een lager hartminuutvolume en daarmee een
lagere bloeddruk?
Het extracellulaire volume daalt en de preload zal afnemen, waardoor de einddiastolisch volume (EDV) zal dalen en
het slagvolume (SV) zal afnemen. CO= SV x HR (Hartminuutvolume = slagvolume x hartfrequentie)
MAP = CO x TPR (gemiddelde arteriële druk = hartminuutvolume x totale perifere weerstand)
Zal dalen.
Vasoconstrictie verhoogt TPR
Vasodilatatie verlaagt TPR.
, e) Is het diuretisch effect van thiazides en aldosteron antagonisten het enige mechanisme waarmee
deze stoffen de bloeddruk verlagen?
Nee, op lange termijn werken Thiazides en Lisdiuretica ook vaatverwijdend.
Weerstand daalt → bloeddruk daalt (MAP = CO x TPR)
Aldosteron antagonist → antihypertensivum, dus bloeddruk dalen (onduidelijke hoe ze vaatverwijdend werken)
Aldosteron antagonist kan wel zorgen voor verhoogde kalium (hyperkalemie) wat kan zorgen voor hartritme
stoornis.
f) Bespreek welk effect je van deze diuretica verwacht op de plasmaspiegels van kalium en volgens
welke mechanismen dat effect tot stand komt. Waarom kan dat tot gevaarlijke bijwerkingen
leiden?
Door thiazides en lisdiuretica zal er hypokalemie ontstaan. Dit effect zal sterker zijn als RAAS wordt geactiveerd en
dus aldosteron afgegeven wordt, hierdoor krijg je nog meer kalium verlies.
Aldosteron antagonisten zullen leiden tot hyperkalemia, vanwege afname van expressie van de apicale
natriumkanalen en de basolaterale Na/K-ATPases
Kalium en natrium zijn beide belangrijk voor het instandhouden van het membraan potentiaal. Dat is met name van
belang voor spiercellen, het hart en zenuwen.
Hypokalemie kan leiden tot ritmestoornissen, spierkrampen, ademhalingsstilstand of hartstilstand en hyperkalemie
kan ook leiden tot ritmestoornissen en hartstilstand (door dus zowel te hoge als te lage Ka+)
g) Tenslotte…welke functie en welke effecten heeft vasopressine?
Vasopressine = ADH
Productie in de hypothalamus. ADH maakt de verzamelbuis permeabel voor water. Het verhoogt de hoeveelheid
aquaporines in de apicale membraan en er zo meer water gereabsorbeerd kan worden.
Hoeveelheid water in bloed stijgt → vernauwt arteriole/vasoconstrictie → hogere bloeddruk.
Lage dosering Vasopressine → zorgt via V2-receptoren voor toename van waterdoorlaatbare kanaaltjes;
waterretentie stijgt
,Hoge dosering Vasopressine → via V1-receptoren een vaatvernauwend effect.
Nier, RAAS, bloeddrukregulatie en antihypertensiva
a) Hierbij mag je als extra gegeven beschouwen dat de NaCl-sensor in de macula densa (de NaCl
resorptie in de macula densa) via de Na/K/2Cl-cotransporter (die ook in de Lis van Henle te
vinden is) verloopt (zie bijvoorbeeld figuur 26-4 van Goodman and Gilman’s: The Pharmacological
Basis of Therapeutics, te raadplegen als e-book via de UB). Leg dit figuur uit.
Renine afgifte wordt gestimuleerd door:
• Verlaging perfusiedruk afferente arteriole in nier (Rek renale baroreceptor afferente arteriole neemt af →
renine uitscheiding)
• Afname extracellulair volume (= daling systemische bloeddruk) → afname perfusie
• Daling van [Na+] en [Cl-] in distaal perfusaat bij macula densa
• Stijging sympathische tonus (→ B1-receptoren juxtaglomerulaire cellen activatie). Door baroreflex→
activatie van sympathicus → NA stimuleert B-receptor op de JG-cellen
Macula densa pathway:
Macula densa grenst aan de JG-cellen.
Verandering in NaCl reabsorptie door de
macula densa cellen resulteert in overdracht
van chemische signalen naar de nabijgelegen
JG-cellen die de renine afgifte modificeren.
Meer NaCl influx in de macula densa cellen remt
de renine afgifte, maar een verlaging van de
NaCl influx resulteert in meer renine afgifte.
Prostaglandines moduleren de macula densa
pathway.
De macula densa cellen hebben net als het
stijgende deel van de Lis van Henle ook
Na/K/2Cl-cotransporters. Loopdiuretica
grijpen dus ook aan op de macula densa,
hierdoor zal ondanks door Na+ reabsorptie in
de distale tubulus, toch nog RAAS geactiveerd worden. De
,macula densa sensor zal minder NaCl waarnemen, doordat de sensor geblokkeerd is door loopdiuretica. Lage Na+ in
de macula densa stimuleert RAAS.
Intrarenal baroreceptor pathway:
Baroreceptoren zijn aanwezig in de afferente
arteriolen, deze meten druk.
Bij lage druk in de afferente arteriole (door lage
bloeddruk), is er minder uitrekking van de
afferente arteriolaire vaatwand en zijn hiermee de
glomerulaire cellen kleiner, hierdoor is er minder
onderdrukking/remming van RAAS, want er is
minder stretch van de vaatwand, dus wil je RAAS
activeren om de bloeddruk te laten stijgen.
Lage bloeddruk→ minder baroreceptor activatie
→ minder inhibitie van RAAS → meer Renine
afgifte → hogere bloeddruk
Hoge bloeddruk → meer baroreceptor activatie →
meer inhibitie van RAAS → minder Renine afgifte
→ lagere bloeddruk.
Afferente arteriole bevatten JGC cellen, deze
cellen geven vooral renine af.
, Bij hypovolemie;
hier links zijn de ‘volume’
sensoren. Bij hypovolemie, dus
lage volume in de bloedbaan. Je
krijgt als resultaat o.a. Renine
afgifte, vasoconstrictie etc.
Zie tabel.
B1 - adrenerge receptor pathway
Beta2 kan ook, maar de meeste bètablokkers zijn beta-1 selectief.
B1 receptoren zitten op de JGC.
Grote sympatische activiteit door baroreflex leidt tot afgifte van NA (noradrenaline) uit de sympathische zenuwen.
De NA grijpt aan op de B-receptoren op de JG-cellen → renine afgifte stijgt. (dit is in een toestand zonder medicatie)
Hieronder in de afbeelding staat wat je kunt verwachten van een B1-blokker.
,
, B) Bespreek tevens welke voor de bloeddruk/hart/vaten/nier belangrijke effecten AT1-receptor
activatie heeft (dit is in de figuur slechts zeer summier aangeduid, maar ga hier in meer detail
op in).
Effect van AT-1 receptor activatie:
1) Vasoconstrictie in de weerstandsvaten, hierdoor neemt de TPR toe en zodoende ook de bloeddruk. Ook
treedt er vasoconstrictie op van efferente arteriolen in de nier, waardoor filtratiedruk toeneemt.
2) Zoutretentie zoals natrium.
3) Toename van aldosteron secretie door de bijnieren.
4) Meer NA release van sympatische zenuwen.
5) Hypertrofie van vaten en het hart
6) Verhoogde ADH afgifte
7) Stimulatie van dorst
, c) Geef aan via welk mechanisme ACE-inhibitoren de nierfunctie kunnen doen afnemen als de
nierfunctie (GFR) al sterk verminderd is zoals bijvoorbeeld het geval is bij nierarterie stenose.
Verwacht men soortgelijke effecten ook voor AT1 receptor antagonisten en renine inhibitoren?
ACE-inhibitoren remmen de productie van ANGII. Bij een slecht nierfunctie is dat ongunstig, want ANGII zorgt voor
het handhaven van de glomerulaire filtratie door vasoconstrictie van het efferente arteriole. Als deze vasoconstrictie
van de efferente arteriolen wordt voorkomen, dan is er bij een lage EGFR een nog lagere glomerulaire filtratie.
Ook renine inhibitoren en AT1 receptor antagonisten leiden tot minder AT1 receptor activatie. Hetzelfde probleem
als bij ACE-remmers wordt verwacht bij renine inhibitoren en AT1-receptor antagonisten.
Kort samengevat:
Lage GFR/Na+ in de distale distale tubulus -→ activatie van RAAS → renine uitscheiding → ANGII vorming
ANGII leidt tot vernauwing van efferente arteriole→ creëert een hogere druk bij de glomerulus → verhoging van
GFR.
Door ACE remming kan ANGII niet worden gevormd en zal de GFR lager worden.
Bij AT1 receptoren en renine inhibitoren verwacht men ook een verlaging van GFR.
d) Wat zijn de voornaamste -op basis van hun werkingsmechanisme te verklaren- bijwerkingen
van de hier genoemde RAAS-remmers en hoe komen die tot stand?
Kriebelhoest: ACE-remmers zorgen voor ophoping van bradykinine. ACE breekt normaal bradykinine af, maar door
remming, ontstaat er ophoping, een AT1-blocker is een alternatief hiervoor
Hypotensie
Hyperkaliëmie: wegens minder aldosteronproductie en daardoor minder Kalium excretie in het lumen →
