SMV HC ONCOLOGY DT1
Ch. 1 Mechanisms, targets and therapeutics
Definitions to enable communication within the field
Incidentie is de hoeveelheid aan nieuwe cases, hoeveelheid mensen nieuw
gediagnosticeerd met kanker in een bepaalde tijdsperiode (meestal een jaar). Het wordt
vaak gedefinieerd aan per 10.000 inwoners, incidentie gaat per regio.
Prevalentie is het aantal personen die leeft en zijn gediagnosticeerd met kanker, dit kan
nieuw zijn maar ook mensen die al genezen zijn. Gaat ook over een bepaalde tijdsperiode.
Mortaliteit is het aantal mensen die dood zijn gegaan aan kanker over een bepaalde
tijdsperiode, ook meestal een jaar.
Survival is het percentage patiënten die nog leeft na zijn diagnose, ook over een
tijdsperiode. Dit wordt gecorrigeerd over de algemene levensduur, mensen kunnen ook
overlijden aan ouderdom. De algemene levensduur is verschillend tussen regio’s.
De klinische definitie van kanker is een groep aan ziekten die bepaalde overeenkomende
biologische hallmarks heeft. Elke kankersoort heeft een andere prognose en behandeling, of
zelfs elke tumor kan verschillend zijn. Om het kanker te noemen moet het ongecontroleerde
celgroei hebben en moeten ze invasive en metastasering zijn. Een tumor kan namelijk ook
benign zijn. Wat een tumor malignant maakt en een gevaar voor je leven is dat ze
orgaanfunctie verstoren. Kankercellen zijn in competitie met normale cellen voor
voedingsstoffen en zuurstof, en kunnen groeiende tumoren obstructies veroorzaken.
We hebben verschillende benamingen voor tumoren van ander weefseltype:
- Carcinoma: epitheelcellen, 85% van alle kanker. De incidentie is hoger omdat
epitheelcellen meer blootgesteld worden aan carcinogenen.
- Adenocarcinoma: glandular weefsel, bijvoorbeeld borst.
- Sarcoma: mesodermaal weefsel, bijvoorbeeld bot of spier.
- Lymfoma: witte bloedcellen of voorlopers daarvan.
Carcinogenen zijn alle agents die kanker veroorzaken. Ze kunnen aanpassingen in het DNA
veroorzaken. Cellen kunnen deze nog wel repareren, maar als het teveel wordt kan dit
stapsgewijs kanker veroorzaken (oncogenese/carcinogenese). Je kunt namelijk een mutatie
krijgen in een gen waardoor proliferatie wordt gestimuleerd. Als mutaties zich opstapelen
betekent dat kanker altijd klonaal is, kankercellen komen allemaal uit 1 originele kankercel.
Echter accumuleren er wel verschillende mutaties in de verschillende dochtercellen, dus
kunnen deze van elkaar gaan verschillen. De tumoren zijn dus heterozygoot.
De kans om kanker te krijgen neemt toe als je ouder wordt. Dit komt omdat over de jaren er
al mutaties in het DNA terecht zijn gekomen, dus is het een kwestie van tijd en kans. De
incidentie van kanker is hierdoor ook hoger, omdat de levensduur lager is tegenwoordig.
General framework, historical developments, and trends
Kankerincidentie in Nederland in 2020 was 115.000, ongeveer 1/150 mensen. In de hele
wereld zijn dit er ongeveer 17,5 miljoen en het blijft toenemen. De 5-jarige prevalentie in
2020 was >380.000 en de mortaliteit was ongeveer 46.000.
,De kankersoort die het meest vaak voorkomt is bij vrouwen borstkanker en bij mannen
longkanker. Over het algemeen komt longkanker het meest vaak voor. Borstkanker is echter
niet zo mortaal, de behandeling is erg goed. Bij longkanker is de prognose slecht.
Er is een verschil in mortaliteit tussen 2010 en 2020, bij de meeste is de mortaliteit lager
maar bij sommige is hij hoger. Ook is longkanker bij vrouwen de mortaliteit aan het dalen en
bij mannen aan het stijgen. De algemene survival time is toegenomen bij alle kankersoorten
bij elkaar genomen door betere behandeling en eerdere diagnose.
Characteristics of cancer
Een tumor is meer dan alleen tumorcellen, het is een klein orgaan
geworden met kleine bloedvaten, fibroblasten, immuuncellen en
endotheelcellen. De compositie is complex en speelt een belangrijke rol
in het behouden van de tumor.
De groei van de tumor is een een verstoorde balans tussen proliferatie,
celdood en differentiatie. De laatste twee processen worden geblokkeerd
terwijl de proliferatie processen toenemen waardoor de tumor
ongecontroleerd kan groeien. Hierbij zijn verschillende genen betrokken:
oncogenen en tumor suppressor genen.
Proto-oncogenen zijn genen die je normaal bij proliferatie processen
nodig hebt, maar nu mutaties hebben door carcinogenen waardoor ze altijd en
ongecontroleerd tot expressie komen. Nu zijn het oncogenen. Deze veranderen soms door
virussen. Tumor suppressor genen stimuleren juist celdifferentiatie en celdood, deze genen
worden dan ook inactief bij kanker. Bij oncogenen is een mutatie in 1 allel al genoeg voor
stimulatie van kanker, bij tumor suppressor genen moet je een mutatie in allebei de allelen
hebben om ze compleet inactief te maken. Er is hierop een uitzondering bij
haploinsufficiency: je hebt al niet twee allelen van een tumor suppressor gen.
Kankercellen in een weefsel kun je herkennen aan de verschillende morfologie. Ook kunnen
ze groeien met weinig serum in een culture, ze hebben de omgeving niet nodig om te
groeien. De cellen hebben ook geen/weinig contact inhibition en kunnen ze groeien zonder
substraat om aan te hechten. Oncogenen kunnen worden geïdentificeerd als je ze isoleert
en in andere cellen plaatst. Dan kun je kijken of die cellen andere groeikarakteristieken krijgt.
Factoren die een rol spelen bij de ontwikkeling van kanker: omgeving, dieet en beweging,
alcohol, roken, voortplanting, contraceptie en hormoonvervangingstherapie, virussen en je
eigen metabolisme.
Kanker hallmarks:
- Growth signal autonomy: geen externe groeisignalen nodig.
- Evasion of growth inhibitory signals.
- Avoiding immune destruction: kan eventueel niet voorkomen.
- Unlimited replicative potential: expressie van telomerase.
- Tumor-promoting inflammation: kunnen zorgen voor proliferatie, angiogenese,
invasion en productie van ROS.
, - Invasion and metastasis: andere expressie van eiwitten die ervoor kunnen zorgen
dat tumorcellen kunnen migreren naar andere delen van het lichaam.
- Angiogenesis.
- Genome instability and mutation.
- Evasion of cell death.
- Reprogramming energy metabolism: glycolyse vindt plaats voor het produceren van
meer energie voor proliferatie.
Treatment of cancer
Behandeling van kanker: operatie, radiotherapie, chemotherapie of geneesmiddelen. Alle
behandelingen hebben een cytostatisch effect, voorkomen van celdeling, of een cytotoxisch
effect, doden van kankercellen.
De limieten van chemotherapie zijn dat je bijwerkingen krijgt of toxische effecten op normale
weefsels. Dit heet de therapeutische index. Deze is bij de meeste chemotherapieen vrij
klein, je hebt weinig ruimte om te spelen met de dosis voordat deze toxisch wordt.
Het doel is om anti-kanker agents te ontwikkelen, targeted drugs. We moeten hiervoor veel
weten over het verschil tussen tumorcellen en normale cellen. Elke hallmark van kanker is
een potentiële target voor selectieve therapie. Er moeten hierbij klinische trials worden
gedaan om dit te onderzoeken. Het wordt altijd als eerst getest in patiënten die verder geen
andere behandelingsopties hebben. Dit is anders dan bij andere klinische trials waarbij eerst
op gezonde mensen wordt getest om te kijken of de dosis veilig is.
Er zijn drie fasen van evaluatie:
1. Veiligheid vaststellen in een aantal kankerpatienten. Ook het vaststellen van de
farmacokinetiek en metabolisme.
2. Vaststellen van efficacy bij een veilige dosis.
3. Extensieve trials met veel patiënten waarbij wordt vastgesteld van bijkomende
waarde. Het wordt vergelijken met al bestaande behandelingen.
Het belangrijkste van klinische trials in de derde fase is de duidelijke definitie van wanneer
iemand een patiënt is inclusief criteria. Ook zijn randomisatie, blind/dubbelblindheid en
placebo belangrijk in deze fase.
Van de tegenwoordige drugs heeft maar een klein aantal mensen een voordeel. Dit komt
omdat elke tumor verschilt van elkaar, dit kan je zien aan de genomics. Verschillende
patiënten hebben verschillende behandelingen nodig: targeted therapie of personalized
medicine. Functionele genomics kan helpen bij het identificeren van de functie van genen en
de genen die potentiële targets kunnen zijn voor kankertherapie.
