SAMENVATTING PATHOLOGY HC DEELTOETS 1
Ch. 2 Cell- and tissue adaptation, & damage
Ziekte is een disfunctie van een orgaan of weefsel door schade aan de cellen. De schade
kan vele oorzaken hebben, chemisch, thermaal, straling, DNA schade, microbacterieel etc.
Het ding wat de schade veroorzaakt is de etiology, de invloed op en de veranderingen in
cellulaire processen is de pathogenese.
Cellen zijn erg belangrijk, er zijn er ongeveer 3720 biljoen van in het lichaam. Cellulaire
pathologie laat zien dat elke disfunctie kan terug worden gevonden in schade aan de cellen.
Cellen bevinden zich bijna altijd in een community, waarin ze moeten samenwerken.
Multicellulaire samenwerking maakt de cellen sterker, maar heeft ook zo zijn problemen. Het
interne milieu is namelijk zo geoptimaliseerd dat het ook aantrekkelijk is voor intruders.
Hiervoor is verdediging nodig en als dat faalt spreek je van een infectieziekte. Bij cellen is er
sprake van goede organisatie en verdeling van de taken. Hierbij gaat het ook om proliferatie,
waardoor er tumoren kunnen ontstaan.
Ziekte wordt dus veroorzaakt door schade aan cellen. Cellen en organen kunnen wel
reageren om de impact minimaal te houden, dit heet adaptation. Schade kan omkeerbaar
zijn, leiden tot adaptation of uiteindelijk celdood.
Er zijn verschillende vormen van adaptatie:
- Hypertrophy: toename in de grootte van de cellen, niet in aantallen. Als cellen te
weinig zuurstof krijgen, kunnen deze opzwellen door het niet goed werken van de
Na/K-pomp. Er is dan niet genoeg energie om de pomp in stand te houden. Het is
omkeerbaar als er maar snel genoeg weer zuurstof aanwezig is.
- Hyperplasia: toename in celaantallen, niet in grootte.
- Atrophy: afname in weefsel door celgrootte en aantal.
- Autophagy: het verminderen van de organel content van een cel. Lysosoom
splitst af van de cel met organellen erin. Dit kan als cellen in hibernation of
slechte condities zitten.
- Proteasomal degradation: het verminderen van eiwit content van de cel.
- Apoptose: geprogrammeerde celdood.
- Metaplasia: vervanging van weefsel door een
(normaal) ander weefsel.
.
Je hebt twee vormen van celdood:
- Necrosis: ongecontroleerde cel dood, alles in wat in de
cel zat gaat naar de omgeving. Induceert een
inflammatory response.
- Apoptose: cel zwelt niet, wordt kleiner en fragmenteert
in apoptotic bodies. Deze worden opgenomen door
macrofagen of omliggende cells. Induceert geen
inflammatory response.
,Elimination en replacement cellen
Gereguleerde eliminatie en vervang van eiwitten, delen van cellen, cellen, weefsels en
organen is heel centraal in de biologie. Apoptose is gedeeltelijk een fysiologisch proces en
speelt een belangrijke rol bij embryonale ontwikkeling. Ook in normale processen in het
lichaam kunnen cellen moeten worden verwijderd. Er zijn twee pathways betrokken bij
apoptose:
- Intrinsieke pathway: in de cel getriggerd en is gecentreerd om de mitochondria.
Hierbij zorgt een tekort aan survival signalen, of schade of stress aan de cel zelf voor
apoptose. een aantal belangrijke eiwitten die een balans vormen die molecuul
complexen vormen. Dit is heel streng gereguleerd. Cytochrome c is het mitochondria
eiwit apoptose kan induceren. Hij bindt aan Apaf-1 die samen een heptameer
vormen. Dit heptameer bindt procaspase-9 en ATP waardoor procaspase-9 wordt
geactiveerd en een cascade induceert van caspase activaties.
- Extrinsieke pathway: een lethaal ligand bindt aan een receptor op de cel. FasL/TNF
ligand bindt aan de Fas receptor en activeert Caspase-8 die vervolgens caspase 9
en 6 activeert, die er uiteindelijk zorgen voor apoptose. Dit gebeurt vaak in infecties.
Ook kan apoptose worden geïnduceerd door het unfolded protein response. De unfolded
proteins worden geregistreerd in het ER wat leidt tot signalering en activatie van het BH3
protein. Dit leidt tot activatie van caspases en apoptose vindt plaats. Dit vindt alleen plaats
bij een te grote hoeveelheid aan misfolded proteins.
Caspase 3 en 6 die bij apoptose worden geïnduceerd knippen alles wat in hun buurt komt.
Deze fragmenten zullen in apoptotische lichaam worden opgenomen en afgegeven aan de
neighbouring cells. Ook zal tijdens apoptose phosphatidyslerinde (PS) naar de externe kant
van het celmembraan ‘floppen’. Annexin V is de stof die bindt aan PS.
Er zijn ook andere manieren om te dealen met stressors, namelijk opslag van moleculen
zodat ze niet je kunnen harmen als je teveel ervan hebt. Dit overload de cellen wel en kan
de cellen laten doorgaan waardoor het opgehoopte materiaal nog steeds in de omgeving
terecht komt. Ook kan dystrophic calcification plaatsvinden, te veel calcium buiten de cel.
Cel aging
De ultieme celschade is het ouder worden van de cel, dit is een erg complex proces. 1 van
de dingen die gebeurt is het korter worden van onze telomeren, de uiteindes van
chromosomen. Bij elke celdeling wordt het telomeer iets korter. Korte telomeren induceren
het DNA damage response wat leidt tot een onomkeerbare proliferatie stop, de cellen
kunnen niet meer delen. Geforceerde proliferatie in de aanwezigheid van korte telomeren
kan leiden tot end-to-end joining van chromosomen en uiteindelijk tot chromosoom breuken.
Dit kan eventueel ook leiden tot aneuploïdie, tumorigenese. In stamcellen zijn er bepaalde
enzymen, telomerases, die de telomeren kunne herstellen waardoor deze wel oneindig
kunnen blijven delen.
, Ch. 3 Inflammation and repair
Spelers inflammatie
De grote spelers bij inflammatie:
- Mediators: oplosbare stoffen die circuleren in de bloedbaan gemaakt door de lever of
worden bij vraag aangemaakt en uitgescheden.
- Receptoren: zorgen ervoor dat cellen vanuit de bloedbaan door de bloedvatwand
kunnen gaan naar de weefsels.
- Bloedvatwand (endotheel): kan worden geactiveerd waardoor hij kan helpen bij
cellen door de bloedvatwand transporteren.
- Cellen: macrofagen en monocyten circuleren in de bloedbaan en een goed aantal
zijn ook aanwezig in de weefsels.
Inflammatie is de reactie op binnengedrongen micro-organismen. Het zal ook wel wat
onbedoelde schade aanrichten. Dit wordt weer gerepareerd door aparte eiwitten.
Receptoren spelen een belangrijke rol in innate, niet specifieke immuniteit. De receptoren
hebben wel enige specificiteit voor bacteriële en virale producten. Toll like receptoren (TLR)
en lectine binden aan redelijk specifieke delen van bacteriën en virussen.
Migratie van leukocyten door de bloedvatwand
Als leukocyten door de celwand willen migreren moeten ze naar de rand van de wand
komen om daar in contact te komen met het endotheel. Dit wordt gedaan door mediators, zij
zullen het bloedvat dilateren waardoor de bloedflow langzamer wordt. Hierdoor zullen de
leukocyten een interactie vormen met het endotheel maar deze is zwak. De leukocyt zal
hierdoor rollen over het endotheel en integrines zullen zorgen voor een meer stabiele
verbinding tussen leukocyt en endotheel. Dit zorgt ervoor dat de cel door de celwand heen
kan bewegen, de gaten tussen het endotheel worden iets wijder. Cellen zullen uit het
bloedvat gaan en naar de plek gaan waar de microob zich bevindt. Hierbij spelen
chemokines een rol, die zullen cellen begeleiden naar de microob.
