Psychopharmacology
Maastricht University
Alle taken
Leerjaar 2016 – 2017
Taak 1: The arrest of Sandra Jones
Taak 2: Mother’s little helpers
Taak 3: The fast track to happiness?
Taak 4: The dopamine connection
Taak 5: The Doors of Perception
Taak 6: Viagra for the brain
,Taak 1 – The Arrest of Sarah Jones (Basics of neurotransmission, psychopharmacology & alcohol)
Pinel – Chapter 4: Neural Conduction and Synaptic Transmission
De membraanpotentiaal is het verschil in elektrische lading tussen de binnenkant en de buitenkant van een cel.
De potentiaal binnen de cel is -70mV tijdens de rustpotentiaal, wat enkel betekent dat de potentiaal in het neuron -70mV
minder bedraagt dan buiten het neuron. Tijdens de rustpotentiaal is het neuron gepolariseerd: polarisatie ontstaat door
een verschil in concentraties van ionen. Tijdens een rustpotentiaal bevinden zich meer negatieve ionen binnen de cel dan
buiten de cel, wat komt doordat de doorlaatbaarheid van negatieve ionen in de cel (Proteïne-) zo goed als 0 is.
Ongelijke verdeling van lading gebeurt door vier factoren. Twee werken homogeniserend (willen ionen gelijk verdelen) en
twee werken tegenovergesteld:
I. Random motion (homogeniserend): ionen zijn altijd in willekeurige beweging en zullen
zich zo gelijk verdelen, omdat een ion zich eerder beweegt naar een omgeving met
een lage concentratie van dit ion.
II. Electrostatic pressure (homogeniserend): is een druk die ervoor zorgt dat gelijke
cellen elkaar afstoten en tegenovergestelde cellen elkaar aantrekken dus is er geen
ophoping maar verspreiding v. gelijke ladingen.
Factoren die gelijke verdeling v. ionen in intra- en extracellulaire vloeistof tegengaan +
rustpotentiaal behouden:
III. Verschil in doorlaatbaarheid/permeabiliteit (= gaat passief tegen gelijke verdeling in):
het rustende membraan laat sommige ionen makkelijker naar binnen en naar buiten
dan andere ionen. Omdat Na+ bijna niet naar binnen kan en Protein- helemaal niet
naar buiten, blijft het potentiaal binnen het rustende membraan negatiever.
IV. Sodium-potassium pomp (= gaat actief tegen gelijke verdeling in): omdat K+ ionen
constant passief naar buiten worden gepompt en Na+ constant naar binnen, zou het
rustpotentiaal snel verstoord worden. De sodium-potassium pomp zorgt ervoor dat K+
even snel weer naar binnen als naar buiten wordt gepompt en Na+ even snel weer
naar buiten als naar binnen wordt gepompt om het rustpotentiaal te behouden.
Neurotransmitters zijn verantwoordelijk voor de informatieoverdracht tussen neuronen. Wanneer neurotransmitters zich
binden aan postsynaptische receptoren, kunnen ze twee effecten hebben:
• Depolarisatie: is het membraanpotentiaal positiever maken (bv. van -70mV naar -65mV).
o EPSP (Excitatory postsynaptisch potential): zijn postsynaptische depolarisaties, omdat deze potentialen de
kans vergroten dat het neuron zal gaan vuren.
• Hyperpolarisatie: is het membraanpotentiaal negatiever maken (bv. van -70mV naar -75mV).
o IPSP (Inhibitory postsynaptisch potential): zijn postsynaptische hyperpolarisaties, omdat ze de kans dat een
neuron zal gaan vuren verkleinen. Maken het dus negatiever.
• Of een neuron uiteindelijk zal vuren hangt af van de balans tussen IPSP’s en EPSP’s.
• Transmissie van EPSP/IPSP is afnemend: sterke van potentialen neemt af als ze door het neuron reizen.
• Als PSP’s elkaar snel pvolgen, of tegelijkertijd plaatsvinden, zal het effect worden vergroot. Wanneer IPSP en EPSP
tegelijk plaatsvinden, heffen ze elkaar op.
Postsynaptisch potentiaal op een enkele synaps heeft weinig effect op het vuren van een
neuron, maar netto-effect van IPSP’s en EPSP’s op zeer veel synapsen bepaalt of het
neuron zal vuren:
• Als som van depolarisaties en hyperpolarisaties boven ‘threshold of activation’ komt,
oftewel de activatiedrempel van ongeveer -65mV wordt bereikt door genoeg
depolarisatie, zal er een potentiaal worden gegenereerd.
• Actiepotentiaal: is een gigantische, maar zeer kote omkering van het
membraanpotentiaal van -70mV naar +50mV.
• Na het bereiken van de drempel, zal de actie van kanalen veranderen.
,Actiepotentiaal
• Influx van Na+ (sodium) kenmerkt het begin
van de rising phase: sodiumkanalen openen
zich compleet en Na+ kan nu wel naar
binnen stromen. Dit zorgt voor
veranderingen van -70mV naar +50mV.
• Snelle verandering van de potentiaal door
Na+ influx zorgt ervoor dat de K+
(potassium) kanalen zich ook openen.
K+ ionen gaan naar buiten, omdat positieve
concentratie binnen de cel te hoog is.
• Wanneer de piek wordt bereikt, sluiten de
sodiumkanalen (N+) zich weer. Na+kan niet
meer naar binnen: eind van rising phase.
• Repolarisatie is de fase waarin K+ ionen naar buiten zullen blijven stromen,
tot het rustpotentiaal zich weer heeft hersteld. De potassiumkanalen (K+)
zullen zich langzaam sluiten.
• Hyperpolarisatie: is een periode van een negatievere spanning dan het
rustpotentiaal (lager dan -70mV), wat komt doordat de Ka+ kanalen zich
langzaam sluiten en er te veel K+ naar buiten stroomt. Dit zorgt voor een
korte periode van hyperpolarisatie. Hierna is het membraan weer in rust.
• Refractaire periode: is de korte periode na de start van de actiepotentiaal,
waarin er geen 2e actiepotentiaal kan worden gestart. Dit heet de absolute
refractaire periode. Deze periode zorgt ervoor dat neurotransmitters maar in
1 richting reizen (AP kan niet terugreizen). Hierna is er een relatieve
refractaire periode, waarin er wel weer potentialen kunnen worden gestart,
maar hiervoor is meer stimulatie nodig.
• Actiepotentiaal zijn niet afnemend, anders dan PSP’s (nemen wel af) en
zullen hun sterkte behouden. Actiepotentialen zijn wel langzamer dan PSP’s.
Vijf aspecten van synaptische neurotransmissie
• Synaptische transmissie: er bestaan directe synapsen (=synapsen waarbij de plaats van de vrijgelaten
neurotransmitter en ontvangende neurotransmitter dichtbij elkaar liggen) en non-directe synapsen (= plaats van
vrijlating en ontvangen verder uit elkaar).
• Synthese, packaging & transport: neuropeptiden zijn de grote neurotransmitters (lange, aanhoudende signalen).
Kleine neurotransmitters worden ingepakt in synaptische blaasjes naast het presynaptische membraan (kort en snel).
• Vrijlaten van neurotransmittermoleculen: heet exocytose. De exocotyse is het proces van vrijlating. Wanneer de
drempelwaarde wordt bereikt en er een actiepotentiaal plaatsvindt, wordt de inhoud van de synaptische blaasjes
geleegd in de synaptische spleet, waar de neurotransmitters verder kunnen reizen (bv. naar postsynaps).
• Activatie van receptoren: elke receptor bevat verbindingen voor specifieke, dus niet alle, neurotransmitters. Een
transmitter kan dus enkel cellen beïnvloeden die daar receptoren voor hebben: moet dus een ligand zijn voor die
receptor (soort sleutel). Er zijn twee soorten effecten:
o Agonist:is een drug die zich bindt aan een receptor en responsen faciliteert van die receptor.
o Antagonist: is een drug die stoort met de actie van de neurotransmitter of de actie voorkomt.
• Soorten receptoren: manier van invloed op receptor hangt af van het type receptor:
o Ionotropische receptor: zijn receptoren die werken met een ionkanaal, oftewel een poortje waar ionen
doorheen kunnen stromen en daarnaast met een receptor, een bindingsplek waar 1 specifieke stof (een
ligand) zich aan kan binden. Dit zijn ook wel kanaal-gebonden of ligand-afhankelijke receptoren.
o Metabotropische receptor: werken met signaalproteïnen en G-proteïnen. Er is een indirecte binding en een
veel langer effect, dat zich verspreider uit. Deze receptoren komen het meest voor. Werkt met subeenheden:
kunnen zich binnen het membraan bewegen en aan ionkanaal binden die dichtbij is, of er wordt synthese
gestart van een tweede boodschapper, die zich verspreid en radicale effecten kan uiten.
, o Autoreceptoren:zijn deel van metabotropische receptor. Hier binden neurotransmittermoleculen zich aan in
het presynaptisch membraan, waardoor er gecontroleerd kan worden hoeveel neurotransmittermoleculen
zich in de synaps bevinden. Als de concentratie te hoog is, reduceren autoreceptoren het aantal
neurotransmitters en wanneer deze te laag is, wordt concentratie verhoogd.
• Heropname, enzymatische afbraak en recycling: moet gebeuren, want anders zouden de neurotransmitters eindeloos
actief blijven in de synaps, waardoor activatie blijft aanhouden en er verstoppingen ontstaan.
o Heropname door transporter: meeste transmitters worden na vrijlating onmiddellijk teruggetrokken in de
presynaptische knoppen door een transporterend mechanisme. Dit komt het meest voor.
o Enzymatische afbraak: is het uit elkaar breken (degradatie) van neurotransmitters in de synaps. Dit wordt
gedaan door speciale enzymen, die enkel specifieke neurotransmitters afbreken.
o Recycling: wordt gedaan door de eindknoppen. Door de vrijlating worden neurotransmitters of resten ervan
teruggetrokken in de eindknop en gerecycled, ongeacht waar ze vandaan komen.
Neurotransmitters
• Aminozuur neurotransmitters: grote meerderheid. Snelwerkende,
directe synapsen en bouwstenen van proteïne.
o Glutamaat (+): is de belangrijkste prikkelende
neurotransmitter die cruciaal is voor transmissie van
prikkelende signalen. Belangrijk voor leren en geheugen.
o Aspartaat en Glycine.
o GABA (-): wordt gesynthetiseerd door een eenvoudige
aanpassing van de structuur van glutamaat.
Receptoren zijn meestal inhiberend en verminderen de
prikkelbaarheid. Werkt bv. goed bij epilepsie.
• Monoamine neurotransmitters: zijn gesynthetiseerd vanuit één enkele amino (mono). Zijn iets groter
dan aminozuren. Effecten van monoaminen zijn uiteenlopender en hebben vele axonen. Vooral in
hersenstam.
o Catecholamines: worden alle drie gesynthetiseerd uit aminozuur tyrosine.
§ Dopamine (DA): is betrokken bij complexe gedragingen, waaronder motorische
functies (Parkinson), beloningen en hogere cognitie. Precursor is tyrosine.
§ Norepinefrine (Adrenaline): belangrijk bij vecht/vluchtreacties en arousal.
§ Epinefrine (noradrenaline).
o Indolamines: wordt omgezet vanuit het aminozuur tryptofaan (TRP).
§ Serotonine (5-HT): is betrokken bij gemoedstoestand, slaap en hogere cognitie.
• Acetylcholine neurotransmitters: zijn niet verder onderverdeeld. Heel belangrijk voor de spieren.
Wordt door acetylcholinesterase afgebroken. Receptoren zijn nicotine en muscarinic. Ontstaat uit de
precursor choline.
• Onconventionele neurotransmitters: gedragen zich anders dan normale neurotransmitters.
o Soluble-gas: kunnen gemakkelijk door celmembraan, omdat de oplosbaar zijn in lipiden (vet). Eenmaal in
ander cel, stimuleren ze de productie van een 2e boodschapper en worden meteen gedeactiveerd.
o Endocannibinoide: produceert het belangrijkste onderdeel van marihuana.
Daarnaast is er 1 grote klasse neurotransmitters:
• Neuropeptiden: werken vaak samen en zijn betrokken bij controle houden over voeding, seksueel gedrag en sociale
functies. Er zijn hypofyse, hypothalamus, brein-darm, opioïde en overige peptiden.
, Stappen in neurotransmissie
Er zijn zeven stappen bij neurotransmissie:
1. Synthese van de neurotransmitter, oftewel de
productie van de neurotransmitter uit voorlopers
(precursors) onder de invloed van enzymen.
2. Opslaan van neurotransmittermoleculen in blaasjes.
3. Afbreken van alle neurotransmitters die uit de blaasjes
lekken. Dit doen enzymen.
4. Exocytose: actiepotentialen zorgen ervoor dat blaasjes
fuseren/samensmelten met het presynaptisch
membraan. De neurotransmitter moleculen worden
vrijgelaten in synaps in blaasjes.
5. Inhiberende feedback via autoreceptoren: vrijgelaten
neurotransmitters binden zich aan autoreceptoren van
presynaptisch membraan en inhiberen vrijlating van
volgende neurotransmitters. Kunnen er bij een tekort
ook voor zorgen dat er meer wordt vrijgelaten.
6. Activatie van postsynaptische receptoren: de
vrijgelaten neurotransmitter bindt zich aan de
postsynaptische receptoren en activeert deze.
7. Deactivatie van neurotransmitters in synaps: de
vrijgelaten neurotransmittermoleculen worden
gedeactiveerd door heropname (door transporter),
enzymatische afgebroken, of weer opgeslagen in blaasjes.
Antagonisten en agonisten
• Agonist: vergemakkelijkt of stimuleert het effect van een bepaalde neurotransmitter. Het is een agonist van deze
specifieke neurotransmitter. Ze binden zich aan postsynaptische receptoren en activeren deze.
• Antagonist: blokkeert de receptor en houdt deze in het rustpotentiaal, dus een specifieke neurotransmitter kan de
receptor niet meer activeren. Ze proberen dus het effect van een bepaalde neurotransmitter te blokkeren. Worden ook
wel receptor blockers genoemd, omdat ze zich binden aan de postsynaptische receptor en deze niet activeren, maar
enkel afsluiten om deze in rustpotentiaal te houden.
• Inverse-agonist: heeft het tegenovergestelde effect van een agonist en dus het tegenovergestelde effect van de
neurotransmitter in kwestie. Als de neurotransmitter het kanaal normaal zou openen, sluit de inverse-agonist het
kanaal volledig. Let op: inverse agonisten hebben het tegenovergestelde effect van de eigenlijke neurotransmitter.
• Partial agonist: vergemakkelijkt en stimuleert het effect van een bepaalde neurotransmitter in een mindere mate dan
een agonist dit zou doen. Zit tussen een agonist en antagonist in.
Agonist Antagonist
Laat de synthese van de neurotransmittermoleculen Blokkeert de synthese van de neurotransmittermoleculen
toenemen (bv. de hoeveelheid van de voorloper van de (bv. het vernietigen van het enzym dat neurotransmitter
drug te laten toenemen) synthetiseert).
Laat het aantal neurotransmittermoleculen toenemen Laat de neurotransmittermoleculen uit de blaasjes lekken,
door enzymen die neurotransmitter normaal afbreken te waardoor de vernietigd worden door de degraderende
vernietigen. enzymen.
Laat het aantal neurotransmittermoleculen die worden Blokkeert de vrijlating van de neurotransmittermoleculen
vrijgelaten uit de terminal buttons toenemen. vanuit de terminal buttons.
Bindt zich aan autoreceptoren op het presynaptisch Activeert autoreceptoren, waardoor deze de vrijlating van
membraan en blokkeert het inhiberende effect op de de neurotransmitters tegengaan.
neurotransmitter.
Blokkeert de deactivactie van de Is een receptor blocker, want het bindt zich aan
neurotransmittermoleculen door de afbraak (degradatie) postsynaptische receptoren en blokkeert het effect van de
en heropname (reuptake) te blokkeren. neurotransmitter.
