ALGEMENE FARMACOLOGIE – TOPIC 4: CNS
LECTURE: INTRODUCTION CNS DRUGS
Central Nervous System drugs
What are CNS drugs?
CNS drug: chemische substanties die via effect op breinfunctie
(verandering neurotransmissie) leiden tot verandering gedrag
(stemming, motoriek,..)
Je hebt twee manieren waarop je CNS drugs kan gebruiken:
o Recreational: gezonde mensen gebruiken het om verandering
in hersenfunctie en output te krijgen
(stemmingsverbeteraars, concentratieverbeteraars; xtc)
o Therapeutic: doktor heeft het voorgeschreven bij ziekte of
stoornis waarbij symptomen worden verminderd door
medicijnen (antidepressie)
Je hebt verschillende typen psychoactieve drug:
o Stimulants: stimuleren of verhogen breinactiviteit
o Depressants: verminderen of inhiberen breinactiviteit
o Hallucinogens: verstoren sensorische perceptie (andere
dingen zien, horen, ruiken, voelen)
CNS drugs influence brain activity by altering synaptic neurotransmission
Psychoactive substances can influence neurotransmission and brain
function by acting on one of target proteins in the synapse (i.e.
receptor, enzyme, transporter and ionchannel).
Neurotransmitters in CNS
Snelle neurotransmitters
o Aminozuur neurotransmitters
o Glutamaat is excitatoir: stimuleert neurale
activiteit
o GABA is inhibitor: remt neurale activiteit
o Er moet een balans zijn tussen GABA en
glutamaat om geen neurologische
probelemen te ontwikkelen
Langzame neurotransmitters
o Monoamines: neuromodulatoren van de
activiteit van glutamaat en GABA. Zorgen
voor meer activiteit van glutamaat of GABA
systeem.
, Acetylcholine is een snelle of langzame neurotransmitter. Dit is afhankelijk van welke receptor
het activeert.
Naast neurotransmitters, heb je ook neuropeptides die als messengers fugeren. Deze zijn
aanwezig in lage concentraties en zijn vaak gelokaliseerd met monoamine of aminozuren in
presynaptic neuron. Ze moduleren ook en ze kunnen de release en activiteit van monoamine
neuronen of aminozuren beïnvloeden
Receptors in CNS
Ionotropic receptor: snelle activiteit; ionkanalen
Metabotropic receptor: langzame activtieit; een aantal
metabolische stappen nodig om celactiviteit te moduleren
Aminozuren en acetylcholine zowel werking op de
ionotrope als metabotrope receptoren
Monoamines gebruiken voornamelijk metabotrope
receptoren
Van elke receptor zijn er weer verschillende subtypen met
hun eigen structuur en werking
Het is handig om verschillende subtypes te hebben en
hetzelfde neurotransmitter -> hoeft maar 1 soort neurotransmitter te maken voor verschillende
effecten
Receptoren niet uit je hoofd leren!
Brain function and neurotransmitters
Alle hogere hersenfuncties (motorisch, cognitief, emotioneel) zijn gereguleerd door circuits
Vanuit de hersenstam wordt de afgifte van neurotransmitters gereguleerd door lange
projecterende banen (monoamines) naar de striatum en cortex.
o Hersenstam bestaat uit: mesencephalon, pons, medulla
oblongata
o Kunnen activiteit van de loop beïnvloeden met GABA en
glutamaat
o Je moet de projecties van dopamine kennen!
Monoaminen kunnen dus gedrag veranderen door de aminozuren
aan te passen. Heel veel psychofarmaca grijpen dus aan op deze
monoaminen systemen. De verschillende monoaminen zorgen voor
verschillende breinfunctie.
Dopamine and brain function
Dopamine zorgt voor plezier, cognitieve controle, motorische
controle en salience (focus op één geluid en de rest weg kunnen
zuiveren)
, Psychoactive drugs kunnen effect hebben op het gedrag, zoals cocaïne. Cocaïne verhoogt de
dopaminerge signalen, waardoor de motivatie, plezier en motorbehaviour verandert.
Het niet goed functioneren van neurotransmitters dus chemische onbalans leidt tot verandering
hersenactiviteit en dus hersenfunctie. Zo heb je bij parkison een onderactiviteit van dopamine
systeem en bij schizofrenie een overactiviteit. Deze chemische inbalans kan ontstaan door
risicogenen of omgeving en leiden tot verschillende ziektenbeelden: verslaving, schizofrenie,
parkinson, ADHD.
Inbalans kan je herstellen door psychoactieve medication hierdoor verdwijnen de symptomen,
het heeft een therapeutisch effect.
Therapeutic CNS drugs
Symptomatic and/or preventive treatment outcome Werken nooit genezend
Need properties to pass blood-brain barrier
Change neurotransmission in CNS:
o Mimetics: bootsen een bepaalde neurotransmittersysteem na
o Lytica: remmen een bepaald neurotransmittersysteem
-> Kunnen direct of indirect werken. Met een directe werking wordt bedoeld dat de stof direct
een effect heeft op de receptor, wat bij een mimetica een agonist is en bij een lytica een
antagonist. Met een indirecte werking wordt bedoeld dat de stof indirect zorgt voor meer of
minder van de neurotransmissie, wat bij een mimetica een synthese stimulator is en bij een
lytica een synthese remmer.
Chronic treatment can lead to:
o Down- and upregulation receptors
- Agonist -> downregulation & Antagonist -> upregulation
o Tolerance/dependence
o Sensitization
Many side-effects:
o Lack of organ- and/or receptor selectivity
o High doses
Psychoactive medication
, Opioid analgesics
Opioïden zijn krachtige medicijnen die de pijn kunnen verlichten zonder het bewustzijn te
verliezen. Ze worden ook wel analgesics genoemd.
Medisch worden ze vooral gebruikt voor pijnbestrijding. Andere medische toepassingen zijn
onderdrukking van diarree of hoest. Ten slotte spelen opioïden een rol als vervangingstherapie
bij een opioïdengebruiksstoornis of bij het ongedaan maken van een opioïdenoverdosis.
Voorbeelden: morphine, fentanyl, tramadol, oxycodone, heroin
Opioids for analgesic therapy based on pain severity
Er is een ladder voor analgetische therapie, waarbij als
de pijn blijft je steeds een trede omhoog gaat naar een
zwaardere pijnstiller, die ook een hoger risico op meer
toxiciteit of ernstige bijwerkingen met zich meedraagt. Je
moet bij toxiciteit of ernstige bijwerkingen de dosis
verlagen of toch een stap terug gaan.
Milde pijn: niet-opioïde met/zonder adjuvante
analgesticum (medicijn dat doorgaans wordt gebruikt
voor andere indicaties dan pijnbestrijding, maar zorgt
voor pijnbestrijding bij sommige pijnlijke ziekten)
Milde tot matige pijn: opioïd plus niet-opioïd met/zonder adjuvante analgesticum
Matige tot ernstige pijn (chronische pijn bij kanker, na operatie): opioïd plus niet-opioÏd
met/zonder adjuvante analgesticum
De meest gebruikelijke wijze van toediening van opioïden is de orale weg, hoewel de
transdermale weg steeds populairder wordt, vooral voor de continue behandeling van
chronische ernstige pijn. Het voorschrijven van opioÏden is over de jaren toegenomen. Het wordt
steeds meer een steunpilaar van de farmacologische behandeling van matige tot ernstige pijn.
Veel patiënten, vooral die met gevorderde kanker, hebben chronische therapie met hoge doses
opioïden nodig.
Het gebruik van opioïden voor de behandeling van patiënten met chronische pijn - anders dan
kankerpijn - is betwistbaar
vanwege de mogelijkheid van verslaving of misbruik.
Thermologie
Natural opiates: geïsoleerd van opium (natuurlijke stof)
Semi-synthetic opioids: chemische modificatie van morfine
met opiate werking
Full synthetic opioids: geen chemische of structurele relatie
met morphine, maar hebben opioid analgesic activiteit
Opioid receptors
Een opioid receptor is een G-eiwit gekoppelde receptor en
kan gevonden worden in de hersenen en ruggenmerg, maar
ook op sensorische neuronen en motorneuronen in de rest van het lichaam
μ-opioid receptor (MOR) (μ1 , μ2 , μ3 )
δ-opioid receptor (DOR) (δ1 , δ2)
κ-opioid receptor (KOR) (κ1 , κ2 , κ3 )
ORL1 receptor (NOR) (opioid receptor-like receptor)
o 65% homoloog aan klassieke opionid receptoren, maar ongevoelig voor opioïde liganden
-> Elke opioïde kan verschillende affiniteiten hebben voor de verschillende receptorsubtypen
Pharmacological effects and opioid receptors - unwanted side effects
