GEN3003 – Kennisclips
Bloeding en Stolling
Hemostase: Bloeding en Trombose
- Rol van endotheelcellen, de bloedvaten hebben vasculair endotheel. Dit is de
binnenbekleding van de vaten. Dit is een laag die de subendotheliale ruimte bewaakt
tegen ontstekingsfactoren en dus schade door ontsteking.
- Het endotheel kan op verschillende manieren zorgen voor bescherming, door het
inhiberen van stolling. Zoals inhibitie van bloedplaatjes, door afgeven van
mediatoren die receptoren kunnen blokkeren. Dus het endotheel kan worden
beschermd tegen trombose.
- Hemostase is belangrijk voor als er een trauma is dat er bescherming is tegen het
bloeden, zodat we niet dood zouden bloeden. Maar ook bij vrouwen is dit nodig,
zoals bij menstruatie of tijdens de geboorte.
- Hemostase heeft een aantal belangrijke spelers, zoals de endotheelcellen die door
trauma kapotgaat, daardoor kunnen sub endotheelcellen (collageen) in contact
komen met het bloed. Bloedplaatjes en coagulatie eiwitten spelen ook een rol.
- Activatie van bloedplaatjes is de tweede stap, bloedplaatjes hebben geen nucleus en
worden gemaakt megakaryocyten in het beenmerg. De bloedplaatjes zullen
rekruteren tijdens een trauma, daardoor zullen ze veranderen van vorm en daardoor
kunnen ze interactie ondergaan met elkaar en kunnen aggregeren.
- ADP (bindt aan P2Y-12 + P2Y1) is een activator van een bloedplaatje, naast ADP
hebben we ook Trombine (PAR1 en PAR4 receptor), en thromboxaan (TP-alfa, TP-
beta).
Adhesie is de eerste stap in het proces, deze adhesie gaat door liganden zoals vWF,
fibrinogeen, en collageen. Hieraan kunnen de bloedplaatjes aan blijven plakken en
dan krijg je de activatie via ADP, Tromboxaan en Trombine.
- Bloedplaatjes hebben ook granula, wanneer ze geactiveerd worden dan zullen deze
granula afgegeven worden. Deze eiwitten die afgegeven worden zullen een rol
spelen in bijvoorbeeld de vorming van een trombus. Er zijn veel verschillende
eiwitten in de granules, zoals coagulatie factoren, maar je hebt ook adhesie
moleculen, immunologische molecules en chemokines. Daarnaast zijn bloedplaatjes
ook betrokken bij de angiogenese en groeifactoren omdat ze deze eiwitten ook
afgeven uit de granula.
- Na activatie krijg je rekruteren van andere bloedplaatjes, door de expressie van
GPIIb. Daardoor krijg je een aggregaat, en dan krijg je de coagulatie factoren die een
fibrine meshwork zullen maken waardoor je een plug krijgt die het bloedvat hersteld.
- Er is heterogeniteit tussen de bloedplaatjes, we hebben verschillende processen
waarbij bloedplaatjes betrokken zijn (angiogenese, thrombusvorming, aggregatie
etc.). We hebben aggregatie-, pro coagulatie-, coated-, en secretoire bloedplaatjes.
- Door het begrijpen van de bloedplaatjes, zijn er medicijnen ontworpen voor
specifieke targets. We hebben de COX1 (aspirine) inhibitoren, en clopidogrel wat
P2Y12 receptor blokkeert. Hierdoor krijg je minder activatie van de bloedplaatjes.
- Coagulatie eiwitten, sommige zijn Vitamine K afhankelijke eiwitten. Dit zijn
protrombine, factor VII, IX, X en proteïne C en S. Vitamine-K is belangrijk omdat het
in de lever wordt opgenomen, hier stimuleert de carboxylase (VCOR). De factoren
worden omgezet door de Carboxylase, als vitamine K geblokkeerd wordt dan krijg je
, minder functionerende factoren. Dit doe je door het geven van een vitamine-K
antagonist, zoals Warfarine.
- Agonisten voor coagulatie zijn vasculaire schade, want je hebt tissue factor wat in de
adventitia zit wat zorgt voor activatie van coagulatie. TF bindt aan VII en zorgt voor
activatie van factor X wat samen met Va zorgt voor het protrombine activator
complex wat II naar IIa omzet. Dit is het extrinsieke pad.
- Daarnaast hebben we het intrinsieke pad, dit is het contact systeem wat start met
factor XII. Dit wordt geactiveerd door het contact met bepaalde oppervlakken.
Daardoor zal je activatie krijgen van XI -> IX + VIIIa -> X + V -> IIa -> I gaat naar Ia
(Fibrine).
- Een belangrijke regulator in de coagulatie processen is trombine, want het zorgt voor
activatie van fibrinogeen. Maar het is ook een feedback activator voor andere
factoren, om de cascade te accelereert. Dit doet hij door een activatie te geven van
factor V, VIII en XI.
- Trombine is niet alleen een activator voor coagulatie eiwitten, maar ook andere
eiwitten kunnen geactiveerd worden door trombine. Dus het is niet alleen belangrijk
bij de coagulatie maar ook bij andere processen zoals anti-coagulatie door het
activeren van proteïne C.
- Door het veranderen van de membraan compositie zorgt ervoor dat calcium meer
kan binden aan eiwitten. Daardoor vorm je de complexen die nodig zijn om de
stollingscascade te versnellen.
- Om te voorkomen dat een trombus te groot wordt, zijn er aggregatie inhibitoren en
coagulatie inhibitoren. Fibrinolyse speelt ook een rol door het afbreken van de
grootte van de trombus en daardoor krijg je minimale bloedprop formatie. Als
fibrinolyse faalt dan kan je thrombusvorming krijgen, waardoor je afsluiting van het
bloedvat lumen kunt krijgen.
- Antithrombine zal ervoor zorgen dat er inactivatie is van trombine, waardoor je
directe inhibitie krijgt. Daarnaast krijg je ook inactivatie van XIa, Xa, Va. Dit wordt
gedaan door proteoglycanen die uitsteken uit het endotheel.
Ongefractioneerd Heparine of LWMH worden veel gebruikt, deze zorgen ervoor dat
er antithrombine gebonden wordt hierdoor veranderd antithrombine zo dat er
sneller trombine weggevangen wordt.
- TF-inhibitor zorgt ervoor dat er interactie met Xa en VIIa is, hierdoor krijg je een
blokkade van TF-activatie van X en VII. Hierdoor krijg je inhibitie van het extrinsieke
pad van coagulatie.
- Als laatst heb je het proteïne C systeem, dit zorgt ook voor inactivatie van coagulatie.
Endotheelcellen hebben receptoren op het oppervlak zoals trombomoduline en
endotheliaal proteïne c receptor (EPCr) deze twee receptoren zijn belangrijk in het
binden van trombine en proteïne C. Daardoor kan proteïne C geactiveerd worden
(APC), hierdoor krijg je binding van Va + VIIIa. Met inhibitie van de coagulatie. Als
gevolg. Proteïne S is een cofactor die Proteïne C ondersteund in de anticoagulatie.
, - Antitrombotisch mechanisme is het maken van plasmine van plasminogeen, dit is
het fibrinolytische systeem. Plasmine zorgt ervoor dat er minder fibrine gevormd
wordt, dit doet hij door fibrine te binden. Dit kan het D-Dimeer fragment zijn wat
overblijft dit is een fibrine afbraakproduct en D-dimeer wordt gemeten om te kijken
naar vorming van stolsel. Dus dan kan er trombose aanwezig zijn als er hoge D-
dimeer is.
Bloeding vs Trombose
- Hypocoagulatie is een conditie waarin mensen een hoog risico op bloeden hebben
door het hebben van vWF of door een defect van een coagulatie factor.
Wat voorbeelden hiervan zijn hemofilie, zoals hemofilie A (VIII-deficiëntie) of
hemofilie B (IX-deficiëntie), maar je kan ook problemen met bloedplaatjes hebben.
Je kan problemen met de milt of lever hebben. Daarnaast heb je ook verkregen
ziekten die kunnen zorgen voor kwalitatieve ziekten, zoals gebruik van medicijnen. Er
kunnen aangeboren aandoeningen een rol spelen zoals Glanzman, Soulier, Scott
syndroom.
- Daarnaast kan je ook hypercoagulabel zijn deze mensen kunnen trombose
ontwikkelen, wat leidt tot DVT of longembolie. Hypercoagulabel antitrombine
deficiëntie, proteine C of S deficiëntie, factor V leiden, hoge VIII concentratie.
- Veneuze trombose leidt tot veel cardiovasculaire dood, zoals ischemische hartziekte.
Daarnaast zie je ook veel ischemische beroerte wat zorgt voor veel doodsoorzaken.
- Trombose ontstaat door de Trias van Virchow: (1) Stase van het bloed, (2) Trauma
aan de bloedvaten (oorzaak), (3) Hypercoagulatie (bloed compositie).
- Pathofysiologie van veneuze trombose, in de venen van de benen zitten kleppen.
Deze kleppen zorgen ervoor dat er geen bloed terug kan stromen naar de voeten.
Door de spierpomp zal de veneuze return naar het hartlopen.
Bij schade aan de kleppen zie je dat er veneuze trombose kan ontstaan omdat je hier
meestal schade aan het vat ziet, en je ziet dat er een stase ontstaat op de plekken
van de kleppen. Bij een stase zie je rekrutering van neutrofielen, dit kom door het
minder oxygenase van de venen. Daarna zal je zien dat er ook bloedplaatjes
gerekruteerd worden, daardoor krijg je fibrine vorming van de veneuze klep.
- Wat je ziet bij mensen die trombose krijgen, zie je dat er bij mutaties in Proteïne C +
S of antithrombine een heel hoog risico op DVT is. Omdat de trombose in deze
mensen niet goed gestopt wordt. Factor V Leiden, Protrombine 20210A (zou iets
trombogener zijn) en hoge Factor VIII concentratie, geven ook een iets hoger risico
op het ontwikkelen van DVT.
- Factor V Leiden, kun je vinden in 3-5% van de normale populatie. Het is een
puntmutatie in factor Va hierdoor krijg je proteïne C resistentie. Dit zorgt ervoor dat
je meer geactiveerd Factor V hebt. Contraceptie bij vrouwen zie je een gelijkend
APC-resistentie, door het veranderen van het eiwit. Maar dit is niet genetisch
bepaald.
- Klinisch zie je bij DVT een dik been als gevolg van oedeem, het been zal warm
aanvoelen. Daarnaast zal er pijn zijn en kan het been wat roder worden. Dit zijn
allemaal tekenen van de ontsteking die gaande is door de trombus.
- COVID-19 geassocieerde coagulopathie, we zien dat door de virale infectie van
COVID er binding is van de ACE-2 receptor wat zorgt voor activatie van coagulatie
eiwitten. Dit doet hij door vWF te tonen, en TF te tonen aan de endotheelcellen.
Hierdoor krijg je neutrofiel activatie, en geactiveerde bloedplaatjes. Hierdoor krijg je
, activatie van trombo-inflammatie mechanismen zoals complement activatie, en
cytokine storm afgifte wat zorgt voor microvasculaire en macrovasculaire trombose.
- Wat we zagen vanuit studies in China, zagen we dat trombose een grote rol speelde.
Want we zagen hoge D-dimeer, verhoogd fibrinogeen, we zagen weinig
trombocytopenie. We zagen dat dit beeld verschilde van DIC, wat je ziet bij sepsis
maar daar krijg je depletie van trombocyten wat leidt tot trombocytopenie.
Management Atherotrombose
- Atherosclerose komt bij iedereen voor, in de arteriële circulatie. Hypertensie en
hyperlipidemie kunnen ervoor zorgen dat er een ontsteking in de vaatwand ontstaat
waardoor je een dikkere vaatwand krijgt welke kan scheuren en hierdoor krijg je
trombus vorming in de vaten.
- Een andere plek waar trombose kan ontstaan is in het linker atriale appendix (90%),
dit kan komen door ritmestoornissen. Daardoor krijg je een verandering in flow, wat
kan zorgen voor de ontwikkeling van trombi. Dit zien we veelal bij patiënten met
atrium fibrilleren.
- De basis van trombose is in de trias van Virchow, hier zie je dat (1) Trauma
(vaatwand), (2) Stase (bloedflow) en (3) verandering in compositie van het bloed
kunnen leiden tot meer trombose.
- Bloedplaatjes inhibitie is een belangrijke component in de secundaire behandeling
van een acuut myocardinfarct omdat hier atherotrombose speelde. Daarnaast kun je
anticoagulantia geven bij mensen met een probleem dat komt door atrium
fibrilleren.
- Preventie van trombose: antiplaatjes is de primaire preventie of secundaire
preventie in mensen met een AMI of niet-embolische ischemische beroerte/TIA. We
geven anticoagulantia bij mensen met atrium fibrilleren. We geven een combinatie
van antiplaatjes en anticoagulantia als iemand atriumfibrilleren heeft + een PCI en
een stent heeft gehad.
- Primaire preventie is het voorkomen van een AMI of een ischemische beroerte, dit
wordt gedaan door aspirine. Er is onderzoek gedaan of aspirine dagelijks nemen
minder risico geeft op het krijgen van cardiovasculaire ziekten. Maar hieruit bleek
dat er weinig verschil zit.
- Alleen bij mensen met diabetes zie je dat er minder risico was op het krijgen van
cardiovasculaire ziekte. Het werkt dus goed in het voorkomen van cardiovasculaire
ziekte, maar er was een groter risico op het krijgen van een grote bloeding. Dus het
is niet goed om iedereen aspirine te geven.
- Cox1/2 wordt geïnhibeerd door Aspirine, hierdoor krijg je minder prostaglandine
productie. Hierdoor krijg je minder beschermende prostaglandines, die zorgen voor
een afname van prostacycline waardoor je meer zuuruitscheiding krijgt. Hierdoor
krijg je meer risico op zuurbranden en maagzweren.
- Bij mensen met een hoog risico op trombose door een hoge calcificatie score kan je
wel gaan kijken om aspirine te geven om een cardiovasculair event te voorkomen.
Preventie van atherotrombose met antiplaatjes therapie
- Aspirine is de hoeksteen van de atherotrombose behandeling, zorgde voor een 25
afname in terugkerende cardiovasculaire events in de mensen met een eerder
myocardinfarct. Aspirine wordt gebruikt in een dosering van 75 tot 162mg, hoe
hoger de dosis hoe groter de kans op bloeding.
