GEN3003_Samenvatting
Casus 1 - Bloeding en Stolling
1. Fysiologie hemostase
Hemostase is het proces om bloedverlies te voorkomen bij een gescheurd vat, dit kan door
(1) vasoconstrictie, (2) het vormen van een plug door bloedplaatjes, (3) het maken van een
bloedprop door coagulatie en als laatst (4) het vormen van fibreus weefsel in de bloedprop
om het vat dicht te krijgen.
- Primaire hemostase
Dit stadium begint bij Trombocytenactivatie, wat overgaat naar trombocytenadhesie, en als
laatst naar de trombocytenaggregatie gaat.
(1) Beginnend met de trombocytenactivatie zie je dat dit mogelijk is door de functies van het
bloedplaatje zelf. Wanneer bloedplaatjes in contact komen met beschadigd vasculair
oppervlak, met het collageen in de wand, zullen de bloedplaatjes veranderen van structuur.
De bloedplaatjes beginnen op te zwellen, en krijgen pseudopods uit het oppervlak; de
contractiele eiwitten kunnen samentrekken en granules afgeven die meerdere factoren
bevatten; deze worden plakkerig via de GP-Ib receptor waardoor ze kunnen kleven aan von
Willebrand fator (vWF).
(2) Door de plakkerigheid aan vWF kunnen ze gebonden worden krijg je afgifte van ADP en
krijg je thromboxaan A2 aanmaak. ADP en Thromboxaan zorgen beide voor activatie van
nieuwe trombocyten.
(3) Deze afgifte zal dan zorgen voor verdere activatie zoals gezegd, hierdoor krijg je een
vormverandering van de trombocyten waardoor je een flip-flop werking krijgt en je een GP-
IIb/IIIa-receptor op het oppervlak krijgt. Deze receptor kan fibrinogeen binden, waardoor je
een brug vormt tussen andere geactiveerde trombocyten met de receptor aan de
oppervlakte.
- Secundaire hemostase
Dan krijg je de secundaire hemostase dit start door trauma aan de vaatwand, trauma aan
het bloed, of contact van bloed met beschadigde endotheelcellen (of met collageen van
ander weefsel buiten het bloedvat).
Dan zal het starten met het vormen van protrombine activator, hierdoor krijg je omzetting
van protrombine naar trombine. Protrombine activator kan gevormd worden door het
extrinsieke pad of het intrinsieke pad. In beide paden spelen plasma eiwitten, de bloedprop
factoren, een grote rol. Deze zijn meestal inactief en worden actief door bepaalde enzymen
in de stollingscascade, de actieve vorm wordt aangeduid met de letter “a”.
Extrinsiek: Het extrinsieke pad voor het initiëren van de formatie van protrombine activator
begint met een trauma aan de vasculaire wand, dit zal ervoor zorgen dat tissue factor (TF)
wordt afgegeven, dit bestaat uit fosfolipiden van de membranen van het weefsel en een
lipoproteïne complex.
Dan krijg je activatie van factor X, hier speelt factor VII en TF een rol. TF en VII vormen een
complex wat bij aanwezigheid van calcium zorgt voor de activatie van Factor Xa.
Factor Xa (geactiveerde vorm), zal dan met weefsel fosfolipiden combineren die onderdeel
zijn van TF (of met fosfolipiden uit de plaatjes), maar belangrijker nog factor Xa combineert
met factor V om de protrombine activator te vormen. Als er calciumionen aanwezig zijn zal
dit protrombine (factor II) splitsen om trombine (factor IIa) te vormen.
,Intrinsiek: Naast extrinsiek hebben we ook een andere manier om protrombine aan te
maken. Dit begint bij een trauma aan het bloed zelf, of blootstelling van het bloed aan
collageen van een bloedvat met trauma.
(1) Dit start met de activatie van factor XII -> XIIa en het afgeven van fosfolipiden. Het
trauma zorgt ervoor dat er twee belangrijke stollingsfactoren veranderen: Factor XII en
bloedplaatjes. Door aanraking met collageen zal factor XII naar XIIa gaan. Door het trauma
zullen ook de bloedplaatjes beschadigd worden door het blijven plakken aan collageen,
waardoor je afgifte krijgt van fosfolipiden door bloedplaatjes waaronder platelet factor 3.
(2) Activatie van factor XI gaat door het XIIa, belangrijk in dit pad is dat er ook HMW-
kininogeen nodig is. Prekallikreine kan dit proces versnellen dus werkt als een soort
katalysator.
(3) Factor XIa zal zorgen voor de activatie van factor IX dit gaat enzymatisch zonder extra
moleculen.
(4) Activatie van Factor X hierbij speelt factor VIII een rol. Factor VIII wordt geactiveerd door
trombine. Factor IXa samen met factor VIII en fosfolipiden van bloedplaatjes en platelet
factor 3 zorgen voor de activatie van factor X. We zien bij mensen met een tekort aan
bloedplaatjes of Factor VIII dat hier een tekort in is en je geen activatie krijgt van factor X. Bij
mensen met een factor VIII te kort zien we hemofilie, daarom is factor VIII een antihemofilie
factor. Als je bloedplaatjes te kort hebt noemen we dit trombocytopenie.
(5) Factor X zorgt voor het vormen van trombine vanuit protrombine, dit is dezelfde stap als
in het extrinsieke pad. Geactiveerd X zal combineren met factor V en fosfolipiden uit
bloedplaatjes of het weefsel wat een complex vormt genaamd de protrombine activator
(Tenase-complex). Deze zorgt ervoor dat je factor IIa krijgt, wat zal zorgen voor fibrinolyse.
Er is ook interactie tussen intrinsiek en extrinsiek, na bloedvat ruptuur. TF zal zorgen voor
extrinsieke activatie, terwijl het trauma zelf het intrinsieke pad zal activeren door factor XII
en bloedplaatjes door het contact met collageen door het trauma. Het extrinsieke pad is
explosief, er is weinig tijd nodig, de snelheid kan je begrenzen door de hoeveelheid TF en
andere stollingsfactoren in het bloed. Het intrinsieke pad is langzamer, deze doet er 1 tot 6
minuten over. Het extrinsieke explosieve pad kan dit binnen 15 seconden gedaan hebben,
bij groot trauma.
, - Fibrinolytisch systeem
Trombine kan werken op fibrinogeen, wat het omzet naar fibrine vezels waardoor je als
deze samenkomen met de bloedplaatjes, bloedcellen, en plasma ze een prop vormen.
Protrombine wordt constant gevormd door de lever, en is belangrijk voor bloedstollen. Als
de lever faalt dan kan je concentratie te laag worden. Vitamine K is nodig voor de lever om
protrombine te vormen.
Trombine zal 4 LMW peptiden verwijderen waardoor je een fibrine monomeer krijgt, deze
gaat samen met andere monomeer moleculen om fibrine vezelfs te vormen. Deze kunnen
ervoor zorgen dat je lange fibrine vezels krijgt die in de bloedprop zitten. In een later
stadium krijg je door fibrine-stabiliserende factoren, welke uit bloedplaatjes in de prop
komen, die zorgen voor covalente bindingen tussen de fibrine vezels en dus een betere
cross-linking en sterkere structuur.
, 2. Laboratoriumtesten
- Plaatjesfunctietest (PFA) met uitvoering en interpretatie
Plaatjes functie testen worden gebruikt om te helpen bij de diagnose, het risico te
voorspellen (op bloeding of trombose), en de anti-platelet therapie te bekijken.
De PFA-analyse is voornamelijk afhankelijk van de activiteit van vWF in het plasma.
Verlengde sluitingstijden worden gezien bij ziekte van Von Willebrand, congenitale
aandoeningen, of bij anti-platelet medicatie. Aspirine zal het verlengen.
De test werkt door in vitro de primaire hemostase na te bootsen. Het aantal seconden dat
nodig is om de collageenring te sluiten is de closure time (CT). Twee activatoren worden
hierdoor getest in de trombocyten, epinefrine en adenosine-di fosfaat (ADP). Als de PFA-EPI
normaal is dan wordt er niet doorgetest. Mocht de PFA-EPI verlengd zijn en laat de PFA-ADP
verlenging zien dan kan dit aanwijzing zijn voor een aangeboren dan wel verworven
trombocytopathie of de von Willebrand ziekte.
Daarnaast is het van belang voor de interpretatie dat er geen trombocytopenie is, of een
tekort in hematocriet. Want dit leidt beide ook tot een verlengde CT.
- Stollingstesten (PT, INR, aPTT) met interpretatie en afwijkende testen
We hebben de stollingstesten, deze kijken naar plasma assays waaronder de PT en aPTT
welke veel gebruikt worden.
Er wordt gekeken naar de Protrombine tijd in de PT-test. Hier wordt gekeken naar het
extrinsieke pad tot aan de fibrine vorming. De PT-assay test wordt gebruikt bij warfarine
gebruik, leverfunctie in patiënten met leverziekten, en screening voor tekorten in het
extrinsieke pad en common paden. Er wordt TF-lipide gebruikt en Calcium, om het
extrinsieke pad te bekijken. PT resultaten worden gestandaardiseerd naar de international
normalized ratio (INR). In de PT wordt dus gekeken naar de factoren: VII, X, V, II (10, 9, 7, 2)
en fibrinogeen.
INR geeft aan hoe snel het bloed stolt, je neemt de PT en deelt deze op de controle PT. Als
hij hoog is dan heb je een hoge patiënt PT dus dan heb je langzamere stelping van het bloed.
Als je een lage PT hebt dan stolt het bloed sneller. Bij het gebruik van anticoagulantia wil je
een waarde van 2-3 hebben. INR is universeel bereikbaar, dus waar je ook bent de INR zal
gelijk moeten zijn in de wereld.
Dan hebben we ook de aPTT (geactiveerde partiele thromboplastine tijd), deze test kijkt
naar de continuïteit van het intrinsieke pad. Hier voeg je fosfolipide, calcium, en een
onbekend oppervlak toe aan plasma zonder TF. Hierdoor krijg je een indruk van (factor XII,
prekalikreine, HMW-kininogeen, XI, IX, VIII) en de componenten van het common pad (X, V,
II, fibrinogeen). Deze test wordt voornamelijk gebruikt bij hemofilie A (tekort in VIII) en
hemofilie B (tekort in IX). Ook kunnen we kijken naar aPTT bij therapie met heparine
(ongefractioneerd).
3. Veneuze trombo-embolie (VTE): diep veneuze trombose en longembolie
Wanneer je abnormale stolling hebt kan er een bloedprop vormen in het vat, dit is de
trombus. Door het doorvloeien van bloed door het vat en langs de trombus kan je loslating
krijgen van de trombus. Dit zal ervoor zorgen dat wanneer hij loslaat het een embolus
wordt, omdat hij vrij door de circulatie gaat. Embolie die uit grote arteriën komen, of in de
linkerzijde van het hart ontstaan kunnen perifeer eindigen en arteriën blokkeren in de
hersenen, nieren of andere plekken. Embolie die uit het veneuze systeem komen, of uit de
rechterharthelft kunnen naar de longen en hier zorgen voor een pulmonaire arteriële
embolus.
