Samenvatting farmacologie
College 1: Non-continuous data
Leerdoelen:
1. Kunnen omschrijven wat non-continuous uitkomst metingen zijn en voorbeelden
kunnen geven
2. Op basis van de omschrijving, de non-continuous uitkomst metingen kunnen
identificeren als binary, non(ordered) categorical, time-to-event/survival of count.
3. Kunnen uitleggen hoe de farmacodynamiek van een drug gekwantificeerd wordt naar
een non-continuous meting
4. Een fysiologische of farmacologische interpretatie of model-based resultaten of een
grafische output van een farmacologisch experiment kunnen uitleggen met non-
continuous metingen.
- Continuous data
=> Data dat gemeten is op een continuous schaal.
o Bloeddruk, hartritme, concentratie-effect (vaak Emax in sigmoïde curve),
% inhibitie van een enzym
- Non-continuous data
=> Data die zijn geteld of graded en hebben discrete waarden.
1.) Binaire data
=> Wel of geen effect (Ja of nee), vaak alleen 2 uitkomsten mogelijk.
2.) Geordende categorische data
=> Nog steeds beperkt aantal waardes mogelijk, maar wel meer dan 2. Daarnaast
is het mogelijk om de waardes te rangschikken (Ernstig, gemiddeld, zwak).
3.) Niet-geordende categorische data
=> Nog steeds beperkt aantal waardes mogelijk, maar wel meer dan 2. De
waardes zijn NIET te rangschrikken op een logische volgorde (Slaapstadium, de
slaapstages zijn wel genummerd van 1 t/m 4, maar zijn “onafhankelijk” van
elkaar, geen volgorde).
4.) Time-to-event/survival data
=> Hierbij wordt aangegeven hoelang het duurt totdat een bepaalt event
plaatsvindt.
In principe wordt tijd gemeten op een continuous schaal, maar analyse is toch
anders dan continuous data.
Bijvoorbeeld: Hoelang duurt het totdat iemand doodgaat, hoelang voordat een
ziekte zich ontwikkelt, duratie van hospitalisatie.
5.) Count data
=> Hoe vaak vindt een bepaald event plaats (binnen een individu) (Nummer van
aanvallen per week)
- Binaire data (logistic functions)
, o Het effect is gekwantificeerd als probability (kans dat iets plaatsvindt als een
medicijn wordt ingenomen).
Als voorbeeld is de kans of je slaapt of niet. 0 = wakker en 1 = slapend
Opvallend is dat de probability dezelfde sigmoïd vorm heeft als
concentratie-effect relatie van continuous data.
o De formule geeft de kans dat y = 1.
I.p.v. een concentratie-effect, hebben we nu concentratie-probability effect
relatie => Logistisch model.
Formule is in principe hetzelfde zoals de concentratie-effect, maar E max bij
logistisch model is = 1, dus dat valt weg.
EC50 = De drugconcentratie waarbij er 50% kans is dat er een
slaapresponse is.
Gamma = Vertelt iets over de variabiliteit. Als gamma groot is, dan is
de functie steil, en heb je dus een lage variabiliteit.
Hoe steiler de grafiek (bij de EC50), des de groter gamma is en
dus is de variabiliteit lager.
Hoe minder steil de grafiek, des de lager gamma is en dus is de
variabiliteit hoger.
o Om de probabilities te meten, heb je meerdere individuen nodig, 1 individu is
niet genoeg om probablities te meten.
- Geordende categorische data (logistic functions)
, o Het logistische model wordt hiervoor ook gebruikt om de relatie tussen de
concentratie en probability te bepalen met een score dat groter/kleiner moet
zijn dan bepaalde referentie score.
o Voor n categorieën, heb je n-1 probability curves nodig om het te definiëren.
o Voorbeeld:
Voor een meting van 3 categorieën (scores van 1 = geen effect, 2 = beetje
effect en 3 = veel effect):
Dan moeten we P (Y > 1) & P (Y > 2) definiëren.
P (Y > 1) => Kans dat een score groter is dan 1
P (Y > 2) => Kans dat een score groter is dan 2
o Dus P (Y > 1) & P (Y > 2) worden gedefinieerd met een logistisch model:
P(Y = 1) = 1 – (P > 1)
Als de kans dat een score groter dan 1 is gelijk is aan 40%,
dan is de kans dat de score daadwerkelijk 1 is = 1 – 0.4 = 0.6
(60%).
P(Y = 2) = P (Y > 1) – P (Y > 2)
Als de kans dat een score groter dan 1 is gelijk is aan 20%, en
de kans dat een score groter dan 2 is gelijk is aan 10%.
Dan is de kans dat een score daadwerkelijk 2 is = 0.2 – 0.1 = 0.1
(10%).
(Want P (Y > 1) = P (Y = 2), alleen de kans dat de score groter
dan 2 is moet nog weggehaald worden zodat je alleen de
“kanszone” hebt dat daadwerkelijk 2 is)
P(Y = 3) = P (Y > 2)
Notatie oefening voor jezelf: Definieer: P (Y < 2) & P (Y < 3)
- Time-to-event/survival data (hazard functions)
, o Voorbeelden van events van time-to-event data:
Dood, hospitalisatie, ontslagen uit ziekenhuis, ziekteprogressie,
bijwerkingen etc.
Maar hoe heeft drug exposure invloed op de tijd van de events?
o De Kaplan-Meier plot is gebaseerd op observaties, en kan NIET worden
gebruikt voor voorspellingen (non-parametrisch/descripties).
o Ook kan je niet de invloed van tijd-variërende covarianties onderzoeken.
o Hoe groter de dosis van het geneesmiddel, des de groter het percentage van
overlevenden.
o Survival functie S(t)
=> Kans dat time of event (T) plaatsvindt na een bepaalde (geobserveerd) tijd
(t). S(t) = P(T > t)
o Cumulatieve survival functie F(t)
=> Kans dat de time of event (T) plaats heeft gevonden voor een bepaalde
(geobserveerde) tijd. F(t) = P(T ≤ t) = 1 – S(t)
o Hazard H(t)
=> Kans dat een spontaan event plaatsvindt op elk gegeven punt in tijd (t),
geconditioneerd over de survival op die tijd (dit is niet tussen 0 en 1!).
Het is een risico factor.
Eenheid van hazard = … / tijd, of tijd-1