Samenvatting Psychofarmacologie
HC1 – Introductie in neurotransmissie
Neurotransmissie
Neuronen/zenuwcellen zijn de basis van neurotransmissie. De synaps is het punt waarop twee neuronen met
elkaar communiceren. Een neurotransmisser (NT) zit verpakt in het presynaptische uiteinde en wordt gevuurd
naar het postsynaptische neuron. Alle neuronen hebben een cellichaam (soma) en ontvangen informatie van
andere neuronen door dendrieten en zenden informatie naar andere neuronen via een axon.
Er zijn verschillende soorten neurotransmissie:
1) Klassieke neurotransmissie: kan plaatsvinden binnen en tussen neuronen. Binnen een neuron: een
elektrisch proces waarbij een neuron een impuls van ene uiteinde via axonen naar andere uiteinde
stuurt. Tussen neuronen: een chemische boodschapper of NT wordt gestuurd van presynaptisch
uiteinde naar een receptor van een tweede neuron.
Excitation-secretion coupling: hoe een elektrisch impuls in een neuron wordt omgezet in een chemisch signaal
(vindt plaats bij de synaps). Dit gebeurt hoofdzakelijk in één richting: presynaptisch axon (uiteinde) → hier
komt elektrische impuls aan → veroorzaakt afgifte van chemische NT → postsynaptisch neuron (hier wordt
chemische info weer omgezet in elektrische impuls).
Door het veranderen van de lading over membranen (actiepotentialen) door
elektrische impulsen openen ionkanalen: VSSC/natrium en VSCC/calcium.
Na stroomt via natriumkanalen het presynaptisch neuron binnen → elektrische
lading van actiepotentiaal beweegt langs axon tot presynaptisch uiteinde → daar
openen de calciumkanalen → calcium stroomt presynaptisch uiteinde binnen →
blaasjes smelten samen met membraan en NTs worden vrijgelaten.
DUS: actiepotentiaal zorgt dat blaasjes samensmelten met membraan en dat NTs
worden afgegeven.
2) Retrograde neurotransmissie (reverse neurotransmissie): informatie van
postsynaptisch neuron (NTs die daar worden gemaakt) → via synaps →
naar presynaptisch neuron.
3) Volume neurotransmissie: hierbij is geen synaps nodig. De neurotransmissie kan plaatsvinden op
iedere congruente receptor (die overeenkomt met neuron 1) binnen de diffusie straal van de NT. De
neurotransmissie vindt plaats via chemische “puffs”.
- Dus: niet alle chemische neurotransmissie vindt plaats via synapsen
Vb. van volume neurotransmissie is dopamine in PFC: dopamine is daar vrij om uit de synaps te stromen en
naar naastgelegen dopaminereceptoren te gaan en te stimuleren (ook al is er geen synaps).
1
,Signaaltransductie cascades/messenger pathways
Signaaltransductie cascades: lange reeksen van chemische
boodschappen: begint met eerste boodschapper, dan tweede, derde,
vierde, etc. Eerste gebeurtenissen gebeuren in minder dan een seconde,
maar later kan het soms uren tot dagen duren (wat consequenties heeft
voor de lange termijn gevolgen). Een binding van een stofje kan bv. pas na
dagen effect hebben.
Vier belangrijkste signaaltransductie cascades zijn:
1. G-proteïne gekoppeld systeem: eerste boodschapper is G-
proteïne gekoppelde NT, tweede is een chemische stof/eiwit.
2. Ion kanaal gekoppeld systeem: eerste boodschapper is ion
kanaal gekoppeld NT, tweede is een ion (bv. Ca)
→deze twee zijn getriggerd door NTs: veel farmaca richten zich
op deze twee signaaltransductiecascades
3. Hormoon gekoppeld system
4. Neurotrofine gekoppeld system
Ligand is een stofje dat bindt aan een receptor. Is een
algemene term: kan bv. een hormoon, maar ook een
medicijn zijn. Het stofje dat bindt aan de receptor (ligand)
is de eerste boodschapper, die de andere dingen in
werking zet.
Vb. met G-proteïne gekoppelde receptor: ligand/eerste
boodschapper bindt aan receptor → receptor verandert
van vorm → G-proteïne wordt geactiveerd → die activeert
enzymen → die activeren nog meer enzymen etc.
Er zijn meerdere liganden die ieder aan hun eigen G
proteïne gekoppelde receptortype kunnen binden. Ene type kan zorgen voor activatie van enzymen,
andere voor activatie van eiwitten of ionkanalen.
Totdat een cel een biologische respons geeft (zoals migratie, celontwikkeling, celdoding) zitten er
veel stapjes tussen. Receptor heeft dus niet direct effect op DNA, maar zitten stapjes tussen.
Dit is het snowball effect: eerste boodschapper zorgt voor activatie van 100 eiwitten, die zorgen
voor activatie van dingen, waardoor uiteindelijk 1.000.000 enzymen geactiveerd. a
Voordeel hiervan is dat je op verschillende niveaus kunt ingrijpen.
Kinase is ook een deel van de signaal transductie cascades (over het algemeen een derde
boodschapper in het G-proteïne gekoppelde pad. Dit enzym plakt een fosfaatgroep aan ATP,
waardoor het een energierijke binding geeft → dingen worden geactiveerd.
Fosfatase (ook een derde boodschapper) haalt de fosfaatgroep er weer vanaf → dingen worden
geïnactiveerd/geïnhibeerd.
Deze twee enzymen zijn in balans; bepaalde stappen in de cascade worden juist geactiveerd of geremd. Wat er
netto gebeurt in een cel hangt af van de balans. Die balans bepaalt dus de mate van chemische activatie van de
vierde boodschapper (die biologische reacties, zoals genexpressie triggert).
Genexpressie
Die genexpressie (genen aan of uitzetten) is het uiteindelijke doel van de signaaltransductie cascades.
2
,Elk gen bevat een code voor het maken van een bepaald eiwit. Wanneer een transcriptiefactor aan een stukje
gen bindt, kan genexpressie plaatsvinden en een eiwit worden gemaakt.
Kinase beweegt naar de celkern en kan de transcriptiefactor activeren → nabijgelegen DNA/gen wordt
afgelezen en gekopieerd tot mRNA → mRNA wordt omgezet in eiwit → genexpressie.
Calcium is in staat om kinase en fosfatase te activeren.
Door deze genexpressie kan signaaltransductie uiteindelijk dus ook lange termijneffecten hebben. Doordat het
functioneren van zenuwen wordt gecontroleerd door genen, kan ook het gedrag van individuen veranderen
(want dat komt voort uit het functioneren van zenuwen).
Neurotransmissie, drugs of omgeving kunnen methylatie van DNA beïnvloeden. Methylering van histonen
(eiwitten waar DNA omheen ligt) kan leiden tot gene silencing (genen kunnen niet worden omgezet in RNA of
eiwitten). Demethylatie kan juist leiden tot gene activation.
Enzymen
Stofje dat bindt met een enzym noem je een substraat; deze binden op de actieve plaats. Enzymen kunnen dat
stofje/substraat een beetje veranderen en laat het product dan weer los.
Vb. van een enzym is monoamineoxidase (MAO): zorgt ervoor dat serotonine wordt afgebroken (heeft ook
effect op noradrenaline).
MAO-inhibitors remmen de werking van MAO, waardoor er meer serotonine in de synapsspleet blijft en het
langer effect kan hebben. Dit heeft een antidepressieve werking.
Drugs die effect hebben op enzymen kunnen twee dingen zijn:
- Reversibele inhibitor: op moment dat die op enzym zit kan er minder substraat binden en worden
omgezet. Substraat kan wel concurreren en de inhibitor van het enzym afduwen. Wie wint hangt
af van hoeveel er aanwezig is.
- Irreversibele inhibitor: als die aan enzym bindt, kan substraat deze niet meer vervangen; enzym is
voor altijd niet-functioneel. Er moeten dan nieuwe enzymen worden aangemaakt.
Meeste psychotrope drugs hebben de volgende drie enzymen als doel: monoamine oxidase (MAO),
acetylcholinesterase, glycogen synthase kinase (GSK)
Het cytochrome P450 (CYP) enzymsysteem speelt een rol in het omzetten/metaboliseren van geneesmiddelen
in het lichaam. Er zijn verschillende CYP-systemen waarbij verschillende enzymen betrokken zijn (verschilt ook
per individu welke enzymen).
Genen voor CYP-enzymen kun je meten want is genetisch bepaald. Individuen met een lage enzymactiviteit,
kunnen geneesmiddelen niet goed metaboliseren, waardoor ze vaak verhoogde concentraties in het bloed en
de hersenen hebben. Als je CYP-enzymen meet, weet je welke patiënten mogelijk hoge of lage dosis nodig
hebben.
Neurotransmitters
Mono-amine neurotransmitters zijn afgeleid van aromatische aminozuren (de kleinste eenheid van een eiwit).
Deze aromatische aminozuren kunnen worden omgezet in (mono-amine) NTs. Vb. zijn: histamine,
catecholamines (dopamine, (nor)adrenaline; verkregen uit tyrosine), tryptamines (serotonine, melatonine;
verkregen uit tryptofaan).
Reuptake transporters (recyclers): zijn plasmamembraaneiwitten die de NTs vanuit de synapsspleet terug
opnemen in de cel. Door deze te blokkeren, verhoog je de concentratie NTs in de synaps. Er zijn drie mono-
amine transporters (deel van subklasse SLC gene family, zie verder)
3
, • Serotonine transporter (SERT)
• Norepinefrine transporter (NET)
• Dopamine transporter (DAT)
→ er is wel cross responsiviteit: de DAT kan bv. ook adrenaline terug in de cel pompen.
Twee subklassen plasmamembraan transporters:
1. Sodium/chloride coupled transporters (SLC6 gene family): hieronder vallen de mono-amine
transporters, maar ook die van de NT GABA en aminozuur glycine
2. High-affinity glutamaat transporters
Vesicular transporters: nemen stofjes weer terug in de blaasjes; zo liggen de NTs weer klaar voor het volgende
actiepotentiaal.
• VMAT: voor serotonine, norepinefrine, dopamine, histamine
• VachT: voor acetylcholine
• VIAAT voor inhibitoire aminozuren (GABA)
• Vglut: glutamaat
Serotonine
Serotonine productie: er is geen gen voor serotonine, maar het wordt gemaakt uit het aminozuur tryptofaan
dat je binnenkrijgt via je voeding. Wanneer tryptofaan in je bloed is, komt het bij een cel die serotonine
aanmaakt.
Twee enzymen betrokken: ene zet tryptofaan om in stofje A, andere zet dat stofje om in serotonine (5HT). Voor
deze enzymen bestaan wel genen, waardoor DNA dus wel een rol kan spelen bij de aanmaak van serotonine.
VMATs zorgen dus dat serotonine wordt opgeslagen in blaasjes en als er actiepotentiaal komt wordt het
afgegeven aan de synaptische speelt. Gedeelte wordt door SERT terug opgenomen en ander gedeelte komt
enzym (MAO) tegen die het afbreekt (zowel binnen als buiten de cel)
Selective serotonine reuptake inhibitor (SSRIs) blokkeren selectief de SERT (is reversibel): zorgen dat
serotonine niet meer terug opgenomen kan worden in de cel, waardoor hoge concentratie in synaptische
spleet. Hierdoor kan het vaker reageren met de G-proteïne receptor op het postsynaptische neuron;
antidepressief effect.
Veel antidepressiva blokkeren de SERT en/of NET waardoor serotonine, norepinefrine of beide worden
verhoogd. Sommige werken op DAT.
Geneesmiddelen werken dus op G-proteïne gelinkte receptoren waardoor de signaaltransductie verandert en
het uiteindelijk effect kan hebben op psychiatrische symptomen.
Een false substraat, zoals MDMA, kan ook aan SERT binden, waardoor het hetzelfde effect heeft.
Het agonist spectrum
Waar op dit spectrum een drug zit is afhankelijk van hoe makkelijk het stofje bindt en wat het effect van het
stofje is op de neurotransmitters en signaaltransductie.
Als er geen agonist is gebonden (no agonist): je zou verwachten dat er niks gebeurt, maar door toeval wordt er
toch iets geactiveerd: dit noemen ze constitutieve activiteit = basisactiviteit van een bepaalde receptor
(waardoor door toeval soms nog een eiwit wordt aangemaakt).
Volledige agonist: zorgt voor maximale signaaltransductie; de NT (agonist) kan maximaal aan de receptor
binden. Twee manieren op G-proteïne gekoppelde receptoren met volledige agonist functie te stimuleren:
4
