Casus 1
Leerdoelen:
1. Hoe ontstaat atherosclerose en hoe voorkom je het?
2. Medicatie voor hypercholesterolemie: statines
3. Werkingsmechanisme organische nitraten
4. Wat wil je bij de patient prikken
5. Farmacokinitiek: verschil tussen sublinguaal en orale toediening
Samengevat
Een patient met een aantal karakterstieken risicofactoren:
- Obesitas: BMI 29,7
- Type 2 DM in een vroege stadium: nuchter glucose 6.3 en 7,2 mmol/l; HBa1C
verhoogd
- Verstoring van het lipidemetabolisme: totaal cholesterol 6.2 mmol/l, HDL 0.9 mmol/l
- Roken: 15 sigaretten per dag
- Gebrek aan beweging
Voorbeelden risicofactoren van hart en vaatziekten
Deze patient lijdt steeds meer aan angina pectoris; dit betreft vernauwing van 1 of meer
coronaire arteriën. De typische presentatie hiervoor is pijn in de borstregio bij inspanning
zoals traplopen, bergop fietsen, of door emotionele opwinding. De pijn is specifiek
gelokaliseerd achter het borstbeen en/of in de hartstreek. De pijn wordt veroorzaakt door een
onbalans tussen de coronaire perfusie en de behoeften van het hart. Als de klachten nog niet
zeer ernstig zijn, is de angina pectoris stabiel. Een overgang naar instabiele AP wijst op
klachten die zelfs in rust aanwezig zijn.
Het is belangrijk te benadrukken dat AP niet leidt tot onomkeerbare schade aan het hart. De
klachten kunnen worden behandeld door toediening van een NO donor zoals nitroglycerine,
die onder meer de preload vermindert door veneuze dilatatie en verlaagt de perifere
weerstand. Deze medicatie wordt sublinguaal ingenomen, zodat het direct in de bloedbaan
terechtkomt. Indien dit medicijn doorgeslikt wordt, wordt het meeste ervan gemetaboliseerd
in de lever = first pass effect; en daarom zou het minder effectief zijn.
Het onderliggende probleem van agina pectoris is atherosclerose van 1 of meer coronaire
arteriën. Atherosclerose is een veel voorkomend probleem dat meestal ontstaat tussen de
leeftijden van 40-60. Er zijn verschillende stadia van atherosclerose:
- Schade aan het endotheel te wijten aan: hyperlipidemie, hypertensie, roken etc.
- Endotheeldysfunctie: leukocytadhesie en extravasatie
- Werving van gladde spiercellen van de tunica media naar de tunica intima
- Formatie van de ‘fatty streak’: macrofagen en gladde spiercellen nemen lipiden op >
foamcellen
- Formatie van een fibreus kapsel over het letsel: totstandbrenging van een necrotische
kern
Deze stappen zijn nog steeds stabiel: ze verminderen de diameter van het bloedvat
maar blokkeren deze niet volledig.
Klinische symptomen verschijnen wanneer het lumen van de bloedvat voor 70% geblokkeerd
is. Dit illustreert waarom atherosclerose een ziekte is die alleen klinische symptomen
veroorzaakt in een later stadium. Casus 2 gaat verder in op de gevolgen van een onstabiele
plaque die een bloedvat volledig kan blokkeren als het afbreekt.
,Een aantal werkwijzen zijn belangrijk in het ontstaan en de progressie van atherosclerose:
- Hemodynamische verstoringen: atherosclerose lijkt vaker te ontstaan op plaatsen waar
bloedvaten vertakken, dus waar de bloedstroom meer turbulent is
- Lipiden: hoog LDL-cholesterol en laag HDL-cholesterol dragen bij tot snellere
vorming van atherosclerotische plaques
- Ontsteking: een van de eerste stappen in het proces van atherosclerose is dat
monocyten de bloedvatwand binnentreden op plaatsen waar het endotheel beschadigd
is. Later in dit proces wordt de opname van lipiden door macrofagen relevant dat leidt
tot de productie van schuimcellen
- Infectie: diverse micro-organismen zijn waargenomen in atherosclerotische plaques,
maar hun rol in het ontstaan ervan is nog niet duidelijk
- Fibrose: de stabiliteit van de plaque wordt mede bepaald door de sterkte van het
fibreuze kapsel over de plaque. Als het kapsel scheurt, komt de inhoud van de plaque
in contact met de bloed wat kan leiden tot thrombusvorming waarbij het bloedvat
volledig afgesloten kan worden. Het infarct hiervan komt in casus 2 naar voren.
Atherosclerose
Atherosclerose wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van intimale laesies: atheromas (of
atherosclerotische plaques). Deze plaques zijn verheven laesies samengesteld uit zacht
grumous lipide kernen (voornamelijk cholesterol en cholesterolesters met necrotisch afval),
gedekt door fibreuze kapsels. (grumous: vloeistof verandert in semisolide massa).
Atherosclerotische plaques kunnen vasculaire lumina mechanisch belemmeren en ze zijn
gevoelig om te scheuren, resulterend in catastrofale adertrombose. Plaques verzwakken ook
de onderliggende media dat soms kan leiden tot de vorming van aneurysma
(bloedvatverwijding).
Basisstructuur van een atherosclerotische plaque:
Risicofactoren voor atherosclerose:
Niet wijzigbaar:
- Genetische abnormaliteiten
- Familiegeschiedenis
- Toename van de leeftijd
- Geslacht: man
Wijzigbaar:
- Hyperlipidemie, specifiek hypercholesterolemie:
o LDL cholesterol vervoert cholesterol naar perifere weefsels; HDL cholesterol
mobiliseert cholesterol uit ontwikkelende en bestaande plaques en
transporteren dit naar de lever. Dus: een hoog level HDL geeft een verminderd
risico / een hoog LDL geeft een verhoogd risico > statines!
, - Hypertensie
- Roken
- Diabetes: geassocieerd met verhoogd circulerend cholesterol
- Inflammatie
- CRP levels: CRP gesecreteerd door cellen in de atherosclerotische plaque kan leiden
tot activatie van endotheelcellen > stijging van de adhesie > prothrombotische status
- Metabool syndroom
Respons op schade-hypothese
Atherosclerose als een endotheliaal letsel: laesie progressie betreft interactie van
gemodificeerde lipoproteinen, monocyt-afgeleide macrofagen, T-lymfocyten en de cellulaire
bestanddelen van de arteriële wand. Atherosclerose resulteert uit de volgende pathogene
gebeurtenissen:
1. Endotheliale schade en resulterend endotheliale dysfunctie > verhoogde
permeabiliteit, leukocyte-adhesie en thrombose
2. Accumulatie van lipoproteïnen: voornamelijk geoxideerd LDL en
cholesterolkristallen, in de vaatwand
3. Monocyte-adhesie aan het endotheel > migratie in het intima > differentiatie in
macrofagen > schuimcellen door opname van geoxideeerd LDL
4. Lipide-accumulatie in de macrofagen > release inflammatoire cytokines
5. Gladde spiercel-werving als gevolg van factoren uit geactiveerde bloedplaatjes,
macrofagen en vasculaire wandcellen
6. Gladde spiercelprofilatie en ECM productie
Endotheliaal letsel
Endotheliale celschade is de hoeksteen van de ‘reactie op letsel-hypothese’. Endotheliaal
celverlies als gevolg van enige vorm van letsel (geinduceerd door mechanische erosie,
hemodynamische krachten, immuuncomplex depositie, bestraling of chemicaliën), resulteert
in intimale verdikking in de aanwezigheid van een hoog aantal lipiden; waar typisch
atherosclerotische plaques uit voortvloeien.
Vroege menselijke atherosclerotische plaques beginnen op plaatsen van intact, maar
dysfunctioneel endotheel. Deze disfunctionele endotheelcellen vertonen verhoogde
permeabiliteit, verhoogde leukocyte-adhesie en veranderde genexpressie; die allemaal kunnen
bijdragen aan de ontwikkeling van atherosclerose.
Vermoedelijke triggers van vroege atheromateuze leasies zijn onder andere: hypertensie,
hyperlipidemie, toxines van sigarettenrook en infectieuze stoffen. De 2 belangrijkste oorzaken
van endotheeldysfunctie zijn: hemodynamische stoornissen en hypercholesterolemie.
Hemodynamische verstoringen
Het belang van hemodynamische factoren bij atherogenese wordt geillustreerd door de
observatie dat plaques de neiging hebben om zich te ontwikkelen op de openingen van
aftakkende vaten, en langs de posterior wand van de abdominale aorta, waar een
turbulentieflow is. Niet-turbulente laminaire stroming leidt tot de inductie van endotheliale
genen waarvan de producten bescherming geven tegen atherosclerose. Vroege
atherosclerotische laesies lokaliseren zich dus niet ‘random’.
, Lipiden
Lipiden worden getransporteerd in de bloedbaan gebonden aan specifieke apoproteinen
(vorming van lipoprotein-complexen). Voorkomende lipoprotein abnormaliteiten in de
algemene bevolking betreft: 1) verhoogde LDL choleesterol levels, 2) verminderde HDL
cholesterol levels; 3) verhoogde levels van lipoproteine (a)
Verschillende feiten impliceren hypercholesterolemie in atherogenese:
- De dominante lipiden in de atheromateuze plaque zijn cholesterol en cholesterolesters
- Genetisch effecten in de opname van lipoproteïne en metabolisme dat
hyperlipoproteinemie veroorzaakt, zijn geassosieerd met versnelde atherosclerose
- Andere genetische over verworven aandoeningen (bijvoorbeeld DM, hypothyreoïdie)
die ervoor zorgen dat hypercholesterolemie leidt tot voortijdige atherosclerose
- Correlatie tussen de ernst van atherosclerose en de levels van het totaal plasma
cholesterol of LDL
- Verlaging van het serum cholesterol door dieet of medicijnen vertraagt de snleheid
van de progressie van atherosclerose, wat leidt tot regressie van sommige plaques en
vermindert zo het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen
Hoe dyslipidemie bijdraagt aan atherosclerose:
- Chronische hyperlipidemie, specifiek hypercholesterolemie, kan direct
endotheelcelfuncties aantasten door de stijging van de productie van vrije
zuurstofradicalen; deze zuurstofradicalen versnellen het NO verval en zorgt zo voor
verminderde vasodilatatie-activiteit van de vaatwand
- Chronische hyperlipidemie leidt tot accumulatie van lipoproteïnen in de intima, waar
ze 2 pathogene derivaten vormen: geoxideerd LDL en cholesterolkristallen.
o LDL wordt geoxideerd door de werking van vrije zuurstofradicalen lokaal
opgewekt door macrofagen of endotheelcellen; deze geoxideerde LDL deeltjes
worden opgenomen door de macrofagen via scavenger receptoren wat leidt tot
foamcel-formatie (schuimcellen).
o Geoxideerd LDL stimuleert lokale release van groeifactoren, cytokines en
chemokines waardoor de werving van monocyten stijgt, maar deze stoffen zijn
ook cytotoxisch voor endotheelcellen en gladde spiercellen.
o Cholesterolkristallen dienen als ‘gevaar’-signalen die aangeboren
immuuncellen activeert zoals monocyten en macrofagen
Inflammatie
Ontsteking draagt bij aan de initiatie, progressie en complicaties van atherosclerose. Normale
cellen binden geen ontstekingscellen, maar vroeg in de atherogenese drukken disfunctionele
endotheelcellen adhesiemoleculen uit die leukocyte-adhesie bevorderen. Vasculair Cel
Adhesie Molecuul-1, VCAM-1, bindt monocyten en T-cellen. Na binding aan dit
adhesiemolecuul op het endotheel, migreren de cellen in de intima onder invloed van lokaal
geproduceerde chemokines.
- Monocyten differentieren in macrofagen en nemen geoxideerd LDL en
cholesterolkristallen op. Cholesterolkristallen zijn bijzondere aanstichters van
ontsteking door middel van activering van de inflammasoom en daaropvolgende
afgifte van IL-1. Geactiveerde macrofagen produceren ook toxische zuurstofradicalen
die zorgen voor LDL-oxidatie, en uitgebreide groeifactoren die gladde
spiercelprofilatie stimuleren
- Geactiveerde T-cellen in de intima ontwikkelen inflammatoire cytokines (zoals IFN-
gamma), die macrofagen, endotheelcellen en gladde spiercellen stimuleren.
