Allergie & auto-immuniteit (periode 1, jaar 2)
Deeltentamen 1
Hoorcollege 1; intro en herhaling
Beschermen tegen invasie van micro-organismen.
Mechanische barrière: huid en mucosa.
Bloedcirculatie: beenmerg (primair lymfoïde orgaan) en milt (secundair).
Lymfecirculatie: thymus, lymfeknopen (liggen bij waar extremiteiten aanhechten,
omdat het dan als het is binnengekomen langs de lymfe stroomt en het daar
aangevallen/afgevoerd kan worden) en gespecialiseerde lymfestructuren in
verschillende organen zoals MALT.
Alle cellen komen uit hematopoetische stamcellen uit het beenmerg. Dan komen
lymfoide voorlopers en myeloide voorlopers; lymfoide worden B/T-cel, myeolide
worden neutrofiel, monocyt, etc (innate = aangeboren).
o Monocyt zit in bloedsomloop, als hij daaruit komt kan hij macrofaag of DC
worden. MF zie je overal door het lichaam, hebben als doel om alles wat ze
herkennen als antigeen binden en opeten, doen ook APC. Neutrofielen doen
ook opeten maar niet APC.
o Eosinofielen belangrijk bij allergie.
o Basofielen belangrijk tegen parasieten en reguleren immuunrespons.
o B en T-cellen zijn lymfocyten. B-cel wordt plasmacel en T-cel wordt
cytotoxisch of helperfunctie.
o DC veel vlak onder mucosa en onder de huid, `e activeren T-cellen en initiëren
de adaptieve immuunrespons.
o Mastcel bij parasieten, maar ook bij bijvoorbeeld astma.
Antistoffen/antilichamen tegen antigenen.
Innate immuunrespons (snel, niet specifiek). Deze cellen (neutrofiel, macrofaag)
herkennen pathogene patronen, waardoor ze niet weten welke het is maar wel dat
het een pathogeen is. als eerste aangezet.
Adaptieve afweer (specifiek, geheugen). Krijgen alle cellen een specifieke eigen
receptor, waardoor het heel specifiek is als 1 kan binden. Deze gaat dan prolifereren.
Stappen:
1. Alarm en eerste afweer: aspecifiek doden van pathogenen. Lokale inflammatie.
2. Mobilisatie immuunsysteem: immuuncellen naar infectieplekken. Activatie
adaptieve respons APC.
3. Specifiek verdedigen en toekomstprotectie: klonale selectie van antigeen
specifieke lymfocyten. Effector B(plasma)-cells and T-cells en geheugen.
Lokale ontsteking: huidbacterie komt binnen door wond, komen in aanraking met
macrofagen, geven cytokines af en deze trekken neutrofielen uit het beenmerg aan,
de wand van vaten worden wijder waardoor ze erdoor kunnen en ze helpen de
macrofagen om de pathogenen op te eten. Neutrofielen raken vol, gaan in apoptose
, en worden opgegeten door macrofagen. Als macrofagen iets hebben opgegeten
doen ze APC met MHC.
Complement: als het wordt geactiveerd wordt C3 eiwit geknopt, C3B gaat op
oppervlak micro-organismen zitten en C3A trekt effectorcellen aan. Zorgt voor betere
werkingen en activatie van fagocyten, voor bacterie belangrijk, bij auto-immuniteit
niet. Kan ook MAC activeren. Deeltjes komen dan in de lymfe terecht.
Adaptieve afweersysteem
Macrofagen initiëren effector immuunrespons door T-cellen te activeren. Dit doen ze
door de bacterie op te nemen, fagosoom fuseert met lysosoom, bacterie gehakt,
peptide wordt op oppervlak gezet. Als de receptor (die antigeen herkent) gebonden
is gaat hij ook ontstekingsmediatoren produceren.
APC activeert T-cellen. De T-cel receptor herkent ALLEEN peptiden die in MHC
worden aangeboden.
Activatie in lymfeklieren. Las een DC een bacterie herkent fagocyteert hij en komt hij
in de lymfeklier door vocht. Dan APC aan T-cellen in lymfe.
Activatie B- en T-cellen; hebben specifieke receptoren voor structuren.
o T-cel heeft alpha en beta keten. Herkent alleen in KAPOTTE STAAT (PEPTIDE).
o B-cellen hebben een Y vorm. Als hij iets herkent activatie re
arrangement hij gaat antitstoffen maken die niet meer aan het membraan
gebonden zijn. Herkennen alleen in NATUURLIJKE CONFORMATIE. Herkennen
niet alleen eiwit, maar ook vetstaarten bijvoorbeeld.
Als lymfocyten hun antigen herkennen prolifereren.
Dendritische cel is verbindende factor tussen innate en adaptief.
Een T-cel moet antigen herkennen en co-stimulatie krijgen (b7/cd28). Op de APC zit
b7 en op de T-cel cd28; die binden en geven co-stimulatie. Als hij alleen APC-antigeen
bindt activeert hij nog niet. Beschermt tegen auto-immuniteit.
T-cel van beenmerg thymus krijgt receptor en co-receptor (bepaalt of hij MHCI
of MHCII bindt cd4 (II) of CD8 (I)). CD8 is cytotoxisch, doden cellen die APC. CD4
zijn helpercellen. T-cel wordt als TH1 maakt cytokines (IFN, CD40, TNF, IL-3) die
macrofagen activeren en als hij TH2 is gaat hij cytokines (IL-4,-5,-15, CD40 ligand)
maken om B-cellen te activeren (CD4). Anders cytotoxische T-cel (CD8 maakt
perforines, granzymes, granulysin en fas ligand, IFN, TNF-beta en alpha).
Ook een B-cel moet presenteren op een MHCII om T-cellen te activeren.
Naïeve T-cel betekent dat hij zijn antigen nog nooit is tegengekomen. Cytokines in
omgeving tijdens APC bepaalt welke T-cel hij wordt.
Alle cellen met een kern presenteren in MHC-I.
MHCI: Alle eiwitten die worden afgebroken komt een deel in ER. MHC wordt
gemaakt in ER en hebben een vrije peptidebindingsgroeve. Alles wat los zit in ER
bindt daarin en zo laat het zien welke eiwitten in een cel aanwezig zijn. Dan krijg je
geen T-cel activatie omdat ze het lichaamseigen herkennen. Als er een virus in zit die
virale eiwitten laat maken, wordt er een virus eiwit afgebroken en die komt in de
MHC en deze herkent de T-cel wel als pathogeen waardoor virussen niet meer
kunnen delen en overleven.
MHCII: wordt ook gemaakt in ER maar zit alleen op APC en op de groeve zit een kurk
waardoor deze niet beschikbaar is om te binden. Pas in het fagolysosoom wordt de
kurk eraf gehaald waardoor de pathogeen daarin kan innemen.
Alles wat van binnen komt in MHCI en alles wat van buiten komt in MHCII.
, Van B-cellen wordt een groter deel effectorcel en een kleiner deel blijven in lymfe of
beenmerg en worden geheugencellen.
Andere manier van B-cel activatie is T-cel onafhankelijk en minder efficiënt, maar
geeft alvast antigeen productie. Als antigeen bindt aan B-cel komt er crosslinking, dan
gaan hij delen en antistoffen maken, maar je krijgt geen geheugen en je kan geen
isotype switching dus blijft het IgM. IgM kan goed complement activeren.
Effectieve B-cel activatie is T-cel afhankelijk. B-cel presenteert aan Th2 maakt
cytokines zorgt dat hij voor proliferatie keuze maakt voor een type. Na die keuze
gaat hij prolifereren, waardoor een deel memory ontstaat die het gekozen isotype
heeft en een ander deel plasmacel wordt van het gekozen isotype.
Th cellen kunnen alleen B-cellen helpen die hetzelfde antigeen herkennen.
Antistoffen kunnen neutraliseren (toxines kunnen niet binden op target cel en
worden herkend door fagocyten). Kunnen ook opsonizeren waardoor ze uiteindelijk
gefagocyteerd worden.
Bij auto-immuunziekten vaak iets mis in de regulatie van de immuunresponsen.
Hoorcollege 2; Basis of immunological tolerance
Alle auto-immuunziekten beginnen met verlies van tolerantie tegen zelf.
Diabetes mellitus I: alleen type 1 is auto-immuun. Leidt tot hogere kans op hart- en
vaatziekten, blindheid, nefropathie en
neuropathie. Vaak gediagnosticeerd op
kinderleeftijd. Meestal overlijden aan secundaire
gevolgen en niet de diabetes zelf.
Rheumatoid arthritis: komt meer voor bij
vrouwen dan mannen. Ook hier meer doden door
secundaire gevolgen, vooral coronaire
hartziekten. Maken antistoffen tegen de staart
van IgG.
o Meeste auto-immuunziekte treffen vaker vrouwen dan mannen.
Auto-immuunziekte = een adaptieve immuunrespons tegen eigen deeltjes, wat leidt
tot morbiditeit (ziekte) en mortaliteit (dood). Geen onderscheid tussen zelf en niet-
zelf.
Auto-immuniteit/autoreactiviteit = indicaties voor een immuunrespons tegen eigen
antigenen, zonder symptomen of ziekte. Veel meer voorkomend dan auto-
immuunziekten. Dit omdat iedereen de potentie heeft om auto-immuniteit te
ontwikkelen op basis van B- en T-cel receptor diversiteit.
o Normaal: als een resultaat van random generatie van BCR en TCR spcifieken,
alle lymfocyten herkennen antigenen, zelf en non-zelf. Een gezond
immuunsysteem heeft gecontroleerde autoreactiviteit. Dit gaat met
signaalstoffen zoals cytokines die belangrijk zijn voor de regulatie van het
immuunsysteem.
Maken van T-cel receptoren:
o Er zitten enzymen in die zorgen dat als mRNA wordt gemaakt, plooit het DNA
waardoor verschillende stukjes naast elkaar komen te liggen. Hij pakt steeds 1
stukje van de bijvoorbeeld 61 om in het mRNA te stoppen. Zo krijg je constant
een andere alpha-keten. Geldt ook voor beta-keten.
, o We zijn zo heel goed voorbereid op pathogenen, maar omdat er zo veel
verschillende zijn, zullen veel TCR’s een zelfepitoop herkennen.
Classificatie:
o Effectormechanisme; antibody of T-cell mediated.
o Locatie van antigeen tegen wat de respons is gericht.
Orgaan-specifiek: repons tegen cellen die aanwezig zijn in 1
orgaan/weefsel.
Non-orgaan-specifiek/systemisch: respons tegen veel voorkomende
elementen die je door het hele lichaam in meerdere organen vindt.
Immunologische tolerantie: specifieke suppressie van immuunresponsen als een
resultaat van een eerdere ontmoeting met een antigeen. Het is meer waarschijnlijk
dat het optreedt als:
o Het antigeen constant present/vrijgelaten wordt tijdens immuunontwikkeling.
o Het antigeen in hoge dosis of juist erg lage dosis aanwezig is.
o Het antigeen binnen wordt gebracht via mucosae (vooral mond).
o Het antigeen wordt gepresenteerd aan T-cellen zonder co-stimulatie.
De eerste plek waar het ontstaat (tolerantie) is centraal (voor T-cel in thymus en voor
B-cel in beenmerg). Daar worden alle autoreactieven uitgeschakeld. Ook buiten de
perifeer ontstaat tolerantie.
o Centrale tolerantie van B-cellen: BCR wordt random gegenereerd en ook
deze kunnen reageren op lichaamseigen structuren. Als een B-cel dat niet
doet in het beenmerg gaat hij naar de periferie (lymfeklier) waar hij matuur
wordt en klaarligt om ingeschakeld te worden tegen infecties. Als hij wel een
eigen antigen bindt worden de B-cel receptoren getriggerd, als dit in
beenmerg gebeurt gaat hij in apoptose. Als hij een oplosbaar zelf antigeen
bindt, gaat hij wel naar de periferie en niet in apoptose, maar hij kent het
antigen dan als eigen en bindt het en ze reageren dan niet meer in de
toekomst (anergie).
o Centrale T-cel tolerantie: pre-T-cel komt uit beenmerg, in thymus krijgt hij
TCR. Dan komt er eerst positieve selectie; er wordt gekeken of het MHC van
de thymus kan binden aan de TCR. Als hij bindt dan gaat hij prolifereren.
Degene die dat niet doen gaan in apoptose. Dan de negatieve selectie; T-
cellen die interacteren met eigen eiwit/antigenen in MHC gaan in
apoptose/worden gedood. Dan gaan ze naar de periferie en naar de
lymfeklier waar ze wachten op activatie.
Uitzondering: zeer lage affiniteit herkennen eigen antigeen
CD4/CD25 regulatoire T-cellen.
Negatieve selectie wordt steeds lakser, omdat thymus epitheel steeds
kleiner wordt naarmate je ouder wordt en daardoor minder ruimte is
voor selectie. Hierdoor ontstaan op latere leeftijd meer auto-
immuunziekten zoals reuma.
o Centrale tolerantie is dus NIET genoeg, omdat de thymus steeds kleiner wordt
met de leeftijd en autoreactieve T-cellen kunnen ontsnappen aan de
negatieve selectie in de thymus. Voor sommige organen is dat niet erg, zoals
de hersenen en testis. Hier kunnen T- en B-cellen namelijk amper komen;
immuun-privilege.
