HOORCOLLEGES EN LITERATUUR ONCOLOGY
PERIODE 5 JAAR 2 G&L
HOORCOLLEGE 1; CHAPTER 1
Incidentie = aantal nieuwe gevallen in een bepaald tijdsverval. Niet totaal maar absolute aantal
nieuwe gevallen.
Prevalentie = alle personen die ergens in de tijd werden gediagnosticeerd en nog steeds leven op een
bepaalde datum.
Survival is altijd een percentage, de rest is een absoluut getal.
Reguleren celaantal: differentiatie, apoptose en proliferatie. Leukemia is bvb blok van dif waardoor
die gaan delen.
Kanker is een groep van ziekten. Meer dan 100 types, ongecontroleerde celgroei. Invasief en vormt
metastasen. Maar niet elke tumor is invasief en metastasen, dus dan is het geen kanker. Is
kwaadaardig omdat invasie van organen verstoort orgaanfunctie, cellen competeren met normale
cellen voor voedsel en zuurstof en groeiende tumoren kunnen obstructies veroorzaken. Een tumor is
meer dan tumorcellen, er zijn ook niet-kwaadaardige cellen waar het in groeit (fibroblasten,
bloedvaten, immuun cellen). Ze beïnvloeden elkaar ook en dit compliceert het.
10 hallmarks: Autonome groeisignalen, stoppen van groei inhibitie signalen, apoptotische celdood
voorkomen, ongelimiteerd delen, angiogenese, invasie/metastasen, genoom instabiliteit en tumor-
promotende inflammatie, reprogrammeren celmetabolisme en vermijden van immuundestructie.
Carcinoma: uit epitheel (85%). Deze is veel hoger omdat van epitheelcellen komen, ze omlijnen je
hele lichaam (in en buiten) en ze zijn dus het meest blootgesteld aan carcinogenen.
Adenocarcinoma: uit glandular tissue (borst).
Sarcoma: uit mesodermale weefsels (bot/spier).
Lymphoma: uit (voorlopers) witte bloedcellen.
Carcinogeen: een agent dat kanker veroorzaakt (radiatie, UV, deeltjes). Veel carcinogenen zijn
mutagenen ( ze geven mutaties). Ze veroorzaken veranderingen in DNA. Alle kankercellen hebben
veranderd DNA. De accumulatie van DNA-veranderingen geeft de stapsgewijze ontwikkeling (heel
soms gelijk ziek bij 1 mut) van kanker (oncogenesis, carcinogenesis is ook afhankelijk van TME (micro
omgeving), lange-afstand signaling en is dus niet alleen cel-autonoom). Kanker is klonaal en
heterogeen.
Kanker zelf is niet erfelijk; bijna alle mutaties ontwikkelen in somatische cellen en worden dan niet
overgebracht naar de volgende generatie nakomelingen. Maar sommige erfelijke germline mutaties
kunnen de kans op kanker verhogen en die kunnen overgegeven worden aan de volgende generatie.
Komt vaker voor op leeftijd: meer accumulaties DNA-veranderingen, het is een proces van kans en tijd
(meer blootstelling carcinogenen) en het risico op kanker verhoogd door de verhoogde
levensverwachting.
Kankercellen hebben andere morfologie, kunnen groeien op lage serumconcentratie, kunnen
geen/weinig contact inhibitie vertonen en kan ook groeien zonder substraat voor aanhechting.
Meeste kanker veroorzaakt niet door buiten factoren, maar door je eigen metabolisme. Er worden
bijproducten gemaakt die error geven in DNA-replicatie.
Behandeling: operatie, radiotherapie, chemotherapie (chemicals die DNA, RNA, etc targeten
waardoor celcyclus verstoord en zo apoptose triggeren, maar ook niet kankercellen die sneldelend
zijn zoals haar waardoor die ook kapot; ook vaak doordat dicht tegen maximale dose), preventie van
celdeling (cytostatisch), doden van cellen (cytotoxisch). Chemo is vaak lastig dosis, omdat er zijn ook
effecten op het normale weefsel en de index/window is heel klein waardoor de dosis heel lastig te
, bepalen is. Maar therapie werkt niet voor iedereen, tumoren zijn heel verschillend (genomics
personalized medicine).
Haploinsuff; 1 goede kopie van tumorsup en 1 foute maar de activiteit van de ene goede is niet
goed genoeg om tumorformatie te onderdrukken.
CHAPTER 2
A&G = purine (dubbele), C&T = pyrimidine (enkele).
Kleine DNA-veranderingen: basepaar substitutie (ander aa of stop), insertie, deletie (mogelijke frame
shift en eerder stopcodon).
o Transversion: purine naar pyrimidine of andersom.
o Transition: verwisseling voor eenzelfde (purine).
Grote DNA-veranderingen: aneuploidy (heel chromosoom eraf of erbij), genamplificaties (intra-
chromosomaal/extra-chromosomaal), deleties en chromosoom rearragements (translocaties).
In kanker: kataegis (kleine gelokaliseerde regio’s met hypermutatie). Chromothripsis: chromosoom in
stukjes en helemaal opnieuw gearrangeerd. Als ze niet heropgenomen worden kunnen ze ecDNA
worden. Tumoren ook vaak extrachromosomaal DNA (circulair). Kunnen repliceren maar hebben
geen centromeren dus kunnen niet goed verdeeld worden in dochtercellen.
Kanker komt voort uit (epi)genetische alteraties in kankergenen. Instabiliteit (repair) geeft inactivatie,
oncogenes geactiveert en tumorsupp inactief.
Het is een meerdere stappen proces: initiatie (DNA schade, chromosoom schade, > 1 mut)
promotie (celprolif door groeifac, hormonen en omgevingsfactoren) progressie (invasie, migratie,
metastasen en angiogenese).
Exogene oorzaken DNA-veranderingen: roken (PAH), alcohol, zonlicht, radiatie (lage frequentie en
hoge frequentie).
o Ionizing radiation (a-b): door hoge frequentie elektromagnetische radiatie. Radiatie
veroorzaakt ionisatie van atomen wat resulteert in vrijlaten van een elektron en een
molecuul die dan lading heeft omdat hij een elektron mist (ionisatie). Die kan het DNA
aantasten direct door ionisatie van atomen om het DNA of indirect door productie ROS door
de radiolyse van water.
De radiolyse van water: ionisatie van watermolecuul veroorzaakt loslaten van een
elektron en een cascade van reacties erna. Dit kan ROS geven en dit geeft schade
aan DNA.
Hoeveelheid schade hangt af van hoeveel energie er vrijkomt (LET = de rate of
energy loss along the track of an
ionizing particle). Laag LET: X-ray,
gamma ray en protonen. Hoog LET: a-
particles, neutrons en carbon-ions;
geeft meer schade dubbel strand
breuken wat leidt tot translocaties en
deleties.
Risicofactoren: volume, totale dosis,
dosis per rate, welk orgaan, genetisch, biologische factoren, geslacht, leeftijd,
omgeving en andere factoren. Maar analyse van dosis-respons relatie is moeilijk
door vele factoren, informatie wordt nu vaak gebaseerd op epidemiologische
studies (slachtoffers nuclear ongelukken, atomic bom, radiotherapie of
radiotherapie werkers).
Leukemie is de meest voorkomende ioniserende radiatie-geïnduceerde kanker.
Risico stijgt lineair, leeftijd blootstelling belangrijk (kinderen vatbaarder).
, 8-oxoguanine: veroorzaakt door ioniserende radiatie van normaal metabolisme
(leeftijd). Potentieel mutageen want DNA-polymerase ziet het als thymine.
o Non-ioniserende radiatie: ultraviolet B UV licht (zon) (carcinogenic) en magnetron,
radiowaves en elektromagnetische straling van smartphone (non-carcinogenic).
UV: van zon (UVB). Je krijgt pyrimidinedimeren: CC TT/ TC TT. Dan krijg je
verstoring van de helix. Gedurende replicatie wordt er dan een adenine ingezet.
Leidt vooral tot huidkanker. UVA beschadigd via vrije radicalen, water wordt erdoor
gefragmenteerd en ROS geeft dat, wat schade geeft (GT).
o Genotoxische chemische carcinogenen: PAH (vormt adducten met purine door CYP1A1;
GT), aromatische amines (door bakken vlees; zelfde als PAH), nitrosamines (tabak; geeft
guanine devrivatives) en alkylating drugs (mosterdgas, geeft schade door intra en interchain
crosslinks). Directe of indirecte (na metabole act) schade aan DNA. Kan DNA-adduct
formation geven: elektron – groep bind een elektronrijke groep covalent van het DNA. DNA-
adducten verstoren de structuur en replicatie (vaak na enzymatische activatie die reageren
als katalysten). Als er geen reparatie is krijg je permanente mutatie. Geeft ook replicatie
error. Ook asbest heel gevaarlijk voor aneuploidy, epigenetische veranderingen, etc.
Methylatie van guanine door nitrosamines: in tabak en veroorzaken long, blaas en
neus-mond kanker. Methyl-guanine wordt gezien als adenine G wordt A.
Non-genotoxische carcinogenen tasten geen genen in DNA aan maar zitten aan de
epigenetica.
Endogene oorzaken DNA-veranderingen: DNA-replicatie error en ROS (in mito).
Andere carcinogenen:
o Fibrous materialen: asbest ROS generatie, gaan in mito, chronische inflam
o Oncovirussen: blokken tumorsup, geven celproliferatie
o Hormonen: hoge concentraties oestrogeen en meer cenprolif en genotixische effecten van
oestrogeen metabolieten (bindt A/G en geeft adduct dat destabiliseert en obesitas is meer
vet en dus meer oestrogeen net als alcohol want alcoholdehydrase kan ook oestrogeen
maken.
Oestrogenen stimuleren celprolif in borst, waardoor geen genoeg tijd DNA reparatie
waardoor errors. ER-a veel meer en ER-b minder. BCRA is normaal voor DNA
reparatie, transcripteregulatie en celcyclus regulatie. Geeft ook inhi van ER
waardoor minder groei door oestrogeen, als dit weg is dus ook hierdoor meer risico
op kanker.
o Endogene bronnen: ROS en cytosine deaminases (CU; U verwijderd door enzymen
waardoor gat en als niet gerepareerd krijg je een A erin, en dat geeft CT, kan kataegis
geven). Normale cellen hebben ook wat ec DNA door deleties/reparaties/etc. kan driver zijn
voor genamplificatie, het opnieuw lineair integreren in het chromosoom geeft vaak onco.
HOORCOLLEGE 2; REPAIR MECHANISMS
One-step repair: directe omkering van DNA-schade; alkyltransferase verwijdert direct een alkylgroep
van guanine na blootstelling van DNA aan alkylerende kankerverwekkende stoffen zoals N-
methylnitrosourea. In dit geval wordt een methylgroep overgebracht naar een cysteïnerest op de
alkyltransferase en wordt de alkyltransferase inactief.
Damaged base: base excision repair.
o Base excision repair (BER): de primaire manier van het verwijderen van beschadigde
nucleotiden door intracellulaire processen beschadigd.
Deaminatie (c -> u) of vrije radicalen oxidaties (8-oxoguanine).
, DNA glycosylase herkent het beschadigde nucleotide, flipt de lesion uit de helix en
cleaves de base van de backbone AP site. Een AP endonuclease cleaves de DNA
backbone 5 to the damaged base to create a 3 hydroxyl group. The 3 hydroxyl group
is used by DNA polymerase B to replace one base. A specialized DNA ligase seals the
nick. lange weg zelfde, maar die gebruikt POL.
Short-patch BER geeft een gat van 1 nucleotide.
Long-patch BER geeft de generatie van een 2-10 nucleotide gat. Vooral prolif cellen.
PARP interacteert met breuk intermediates die gevormd worden tijdens BER en syn
polychain die signaal geeft aan andere DNA repair eiwitten en ook leidt tot
modificatie van histonen en meer relaxed DNA chromatine zodat het bereikbaar is.
Erfelijke veranderingen in de DNA glycosylase MTUYH (nodig voor repair 8-
oxoguanine schade) geeft FAP/MAP door GT.
Bulky adducts: nucleotide excision repair.
o Wordt gebruikt om kleine oxidatieve DNA-schade en grote helix verstorende DNA lesions
weg te halen door environmental agents (UV adducts bijvoorbeeld).
Detectie van de lesion door XPA/XPC openen van DNA door helicasen (XPB/XPD)
verwijderen van 25-30 nucleotiden door endonucleases (XPF/XPG) vullen van
gat door DNA-polymerase met andere streng als template sealing the nick door
DNA ligase.
Je hebt global genome NER & transcription-coupled NER (specifiek voor de conditie
waar de transcription machinery hits a lesion, bij die andere hoeft hij niet per se die
lesion tegen te komen).
Xeroderma pigmentosum (XP) patiënten hebben te weinig NER
(hypersens zonlicht en grotere kans huidkanker).
Replication error: mismatch repair (MUTs/MUTL).
o Gebruikt om mismatch lesions te repareren in een nieuw gemaakte
dochterstrand (post-replication repair).
Mutaties in MSH2/MLH1 geven erfelijke HNPCC/Lynch syndrome
(darmkanker). Verlies van mismatch en dus
opstapeling van single-nucleotide mutaties.
o MUTS herkent kapotte regio. MUTL wordt gerekruteerd
met een replicatiefactor C complex en proliferating cell
nuclear antigen. MUTL heeft endonuclease activiteit die
onderscheid maakt tussen dochter en template streng
door de nicks in de dochterstrand. Endo en exonucleases
halen de mismatch eruit met wat overige nucleotiden
(soms door DNA-looping). DNA polymerase maakt het er dan weer aan en ligase dicht het
gat.
Double strand break: homologe recombinatie repair of non-homologe end-joining.
o Lethaal als het niet gemaakt wordt. Kan grote deleties geven of chromosomale
abnormaliteiten zoals translocaties.
o 4 mechanismen om dit te doen:
o Homologous recombination favoriet, maar heeft zusterchromatide nodig dus kan alleen in
bepaalde fasen van de celcyclus. Maar het is wel fout-vrij. Als
die er niet is doen ze non-homologous end-joining. Dubbele
strand breuk geeft veranderingen in chromatine activatie
ATM kinase substraat van ATM gebruikt endonuclease
activiteit om single-stranded 3’ eindes te maken BRCA
helpt bij transport RAD51 RAD52 zorgt dat RAD51 bindt
