Gehele uitwerking – Reumatologie
Leerdoel 1: Reumatoïde artritis
RA is een systemische ziekte die wordt gekenmerkt door chronische, vaak symmetrische ontsteking
van meerde gewrichten. De ontstoken gewrichten zijn gezwollen, pijnlijk en stijf. Daarnaast zijn vaak
ook de structuren rond de gewrichten (peesscheden, slijmbeurzen en aanhechtingsplaatsen van
spieren) aangedaan. Extra-articulaire verschijnselen zoals reumanoduli, longbetrokkenheid en de
ziekte van Sjörgen kunnen soms ook voorkomen. RA wordt volgens classificatie criteria gedefinieerd,
de meeste epidemiologische studies gebruiken onderstaande criteria. RA wordt dan gedefinieerd als
het hebben van 4 of meer van de 7 items.
Echter zijn deze criteria uit 1987 niet geschikt om patiënten in een vroege fase van RA te herkennen.
Ze zijn bedoelt om een homogene groep van patiënten te definiëren voor wetenschappelijk
onderzoek en zijn ontworpen op basis van gegeven van patiënten met ‘klassieke’ RA, die een
gemiddelde ziekteduur van 8 jaar hadden. Deze criteria bevatten daardoor diverse elementen die
meer te maken hebben met de ernst van het ziekteverloop dan met vroege ziekte. Dit zijn het
hebben van reumanoduli en gewrichtsschade op röntgenfoto’s van de handen. In 2010 zijn nieuwe
classificatiecriteria ontwikkelt 2010 ACR/EULAR-criteria. Deze criteria zijn toe te passen bij
patiënten die ten minste één gezwollen gewricht hebben, en bij wie je de klachten niet eenvoudig
anderszins kan verklaren. Als een pt. 6 of meer punten scoort, kan je hij/zij classificeren als RA.
,Sensitiviteit van de nieuwe criteria is hoger, maar de specificiteit is lager. Criteria zijn bedoeld als
classificatiecriteria en het is nog niet bekend of ze geschikt zijn om individuele patiënten met RA te
herkennen dus nog weinig waarde als diagnosticum in de eerste lijn. Aanvullend gegeven van de
2010-RA-criteria is wel dat de aanwezigheid van een specifieke röntgenafwijking passen bij RA al
voldoende is om de diagnose RA te verkrijgen. Drie erosieve afwijkingen in de kleine gewrichten van
handen en voeten is daarbij redelijk specifiek voor RA.
Epidemiologie
Komt voor over de hele wereld, maar Kaukasische ras is meer aangedaan dan Aziatische. Incidentie
stijgt met de leeftijd van 7/100.000 (18-34 jaar) tot 107/1000.000 (75-84 jaar). RA kan op iedere
leeftijd debuteren (piek = 55 jaar). Prevalentie is 1%, en vrouw: man ratio is 2:1 suggereert
hormonale invloeden.
Pathofysiologie
Het gaat om een chronische inflammatoire systeemziekte die gelokaliseerd is in het
synoviaalmembraan (synovium) dit is een synovitis. Dit leidt tot pijn, zwelling, bot/kraakbeen
erosie en tot angiogenese in de gewrichten.
De immunopathogenese van RA wordt gemedieerd door cellen van zowel het aangeboren als het
verworven immuunsysteem. Deze cellen dringen het synoviale weefsel binnen, dat hyperplastisch
wordt. Microscopisch onderzoek toont een groot aantal ontstekingscellen, m.n. macrofagen, maar
ook een aanzienlijk aantal T- en B-lymfocyten. Er zijn verschillende hypothesen geformuleerd om de
chronische ontsteking in en beschadiging van het gewricht bij RA te verklaren. Een zeer gangbare
theorie gaat uit van de belangrijke rol van T-lymfocyten, B-lymfocyten en macrofagen. Er wordt
gedacht dat auto-antigenen gepresenteerd worden door dendritische cellen aan T-lymfocyten. De
dendritische cel bepaald dan de kwaliteit van de T-lymfocyt-respons die op zijn beurt weer de B-
lymfocyt respons helpt. Dit leidt uiteindelijk tot een immuunreactie, waarbij macrofagen het
ontstekingsproces onderhouden. Dit activeert de synoviaal fibroblasten (fibroblastachtige
synoviocyten) in het synoviale weefsel, waarop deze gaan prolifereren. Dit ontstekingsweefsel van
,hypertrofiërend synovium met daarin T-lymfocyten, B-lymfocyten en macrofagen wordt
pannusweefsel genoemd. Mechanisme hoe dit ontstekingsweefsel ontstaat is onvoldoende bekend
en het is de vraag of aan alle vormen van RA hetzelfde mechanisme ten grondslag ligt.
Toevoeging
Microscopisch gezien bestaat het synoviaal membraan uit fibroblastachtige synoviocyten. De exacte
trigger waarom er inflammatie plaats vindt binnen dit membraan is niet bekend. Wel weten we
welke cellen er betrokken zijn bij het proces.
Macrofagen: gelegen in het synovium (bevinden zich hier normaal ook), scheiden cytokinen
(TNF-a, IL-1, IL-6) uit. Dit leidt tot inflammatie. Deze cytokinen stimuleren ook de
fibroblastachtige synoviocyten en dit leidt tot activatie en proliferatie van deze cellen.
Daarnaast gaan de fibroblastachtige synoviocyten na activatie ook RANKL uitscheiden.
RANKL i.c.m. de cytokinen stimuleren osteoclast activiteit wat leidt tot bot erosie. De
fibroblastachtige synoviocyten gaan ook proteases uitscheden leidt tot kraakbeen
degradatie. Als reactie hierop gaat het kraakbeen weer protease afscheiden en er ontstaat
een feedback loop. Ook kunnen de fibroblastachtige synoviocyten na activatie migreren:
bijvoorbeeld van het gewricht uit de ene hand naar het gewricht in de andere hand
daarom zijn symptomen symmetrisch.
CD4+ T-cellen: gelegen in het synovium (50% van alle immuuncellen in dit membraan).
Promotoen inflammatie en scheiden IL-17 ui (promoot macrofaag activiteit en
fibroblastachtige synoviocyten). Daarnaast zorgen zij ook voor RANKL secretie.
Plasma-cellen: gelegen in het synovium (5%) produceren cytokinen en antilichamen.
Neutrofielen: gelegen in de synoviale vloeistof. Zij produceren proteases en ROS dit leidt
tot bot/kraakbeen erosie.
Immuuncomplexen (antilichamen gebonden aan elkaar): gelegen in de synoviale vloeistof.
Zij promoten inflammatie en zijn kenmerkend voor RA.
Angiogenese in het gewricht wordt ook gezien veroorzaakt door cytokinen. Cytokinen
verhogen ook de permeabiliteit en adhesie moleculen van de vaten zodat immuuncellen
gemakkelijker het gewricht in kunnen migreren.
, De exacte oorzaak voor het ontstaan van de inflammatie is niet bekend, maar genetica, roken en
bacteriën (porphyromonas gingivalis) lijken een rol te spelen. Zij kunnen leiden tot modificatie van
auto-antigenen (waaronder cirtrullinering). Citrullinering is een chemische verandering van het
aminozuur arginine. Door deze modificatie worden de auto-antigenen onbekend voor het
immuunsysteem, en dit leidt tot een immuunrespons. Dit kan ook ontstaan na bijvoorbeeld een
synoviaal trauma, synoviale hyperplasie of een infectie in het gewricht. Dit leidt tot cytokine afgifte
en dit leidt tot inflammatie. Inflammatie kan dan weer zorgen voor modificatie van auto-antigenen.
Deze antigenen worden gepresenteerd aan APC-cellen en deze worden geactiveerd. Deze migreren
naar de lymfeknopen en activeren hier CD4+ T-cellen. CD4+ T-cellen kunnen dan B-cellen activeren
in de germinal center. Zij veranderen dan in plasmacellen en deze plasmacellen gaan auto-
antilichamen produceren. Deze migreren naar het gewricht. Auto-antilichamen spelen ook een rol
bij het stellen van de diagnose.
Dus: RA begint bij de risicofactoren het falen van tolerantie en citrullinering. Hierdoor ontstaan
er T- en B-cel reacties op auto-antigenen. Hierdoor ontstaan er immuuncomplexen, cytokinen en
antilichamen. Uiteindelijk is er neerslag van antigeen-antilichaamcomplexen in de gewrichten. Het
ontstane ontstekingsweefsel in het synovium wordt pannus weefsel (oedemateus synovium,
inflammatoire cellen, granulatieweefsel, fibroblasten, leukcoyten en bloedplaatjes) genoemd. Als de
ziekte vordert, vergroeit het gewricht, treden gedeeltelijke ontwrichtingen op als gevolg van
verslapping van de omliggende structuren (gewrichtskapsel en gewrichtsbanden) en treedt totale
ankylose (verbening) van het gewricht op.
Risicofactoren
RA is multifactorieel: zowel genetische als omgevingsfactoren spelen een rol.
Erfelijkheid: de belangrijkste erfelijke risicofactor voor RA is het HLA-klasse-II-gen. Het
hierdoor gecodeerde HLA-klasse-II eiwit heeft als functie antigeenpresentatie aan CD4+ T-
lymfocyten en kent vele subklassen. Sommige HLA-varianten zijn geassocieerd met een
grotere kans op RA. Deze subklassen lijken op elkaar en dragen samen de naam ‘shared
epitope’. De hypothese is dat zij bepaalde antigenen presenteren en dat daarop volgende
afweerrespons RA veroorzaakt. RA-specifieke antigenen zijn echter nooit gevonden.
Antigeenpresenterende cellen: met name monocyten/macrofagen, B-lymfocyten en
dendritische cellen zijn bij RA aanwezig in het synoviale weefsel. Mogelijke antigenen
kunnen door deze APC’s worden opgenomen en worden gepresenteerd aan CD4+ T-
lymfocyten. Na costimulatie worden deze T-lymfocyten geactiveerd en stimuleren zij B-
lymfocyten en macrofagen tot de secretie van cytokinen
Monocyten en macrofagen: veel synoviale macrofagen worden bij de overgang van het
ontstoken synoviale weefsel naar kraakbeen en bot (pannus) gevonden. Synoviale
macrofagen en perifere bloed mononucleaire cellen zijn geactiveerd bij RA en produceren
grote hoeveelheden pro-inflammatoire cytokinen (TNF-a, IL-1, IL-6, MMP’s en chemokinen
zoals IL-8, macrofaag inflammatory protein (MIP-1) en monocyt chemoattractant protein
(MCP-1)). Al deze factoren dragen sterk bij aan de ontsteking van gewrichtsbeschadiging in
zowel de acute als de chronische fase van RA.
o Geactiveerde macrofagen vertonen een verhoogde expressie van
antigeenpresenterende (HLA-klasse II) en costimulatoire moleculen (CD40, CD80,
CD86) resulteert in activatie van artritogene T-lymfocyten.
Roken is de belangrijkste omgevingsfactor. Dit leidt tot een verhoogde kans op het
ontwikkelen van anti-CCP-antilichamen bij dragers van shared-epitope HLA-allelen. Roken
zorgt waarschijnlijk voor citrulinnering in de longen en door grotere aanwezigheid van
gecitrullineerde antigenen in een genetisch gevoelig mens leidt dit tot doorbreking van de
natuurlijke tolerantie.
Vrouw hormonen
