Inhoudsopgave
Hoofdstuk 2 ............................................................................................................................................. 2
Hoofdstuk 3 ............................................................................................................................................. 8
Hoofdstuk 4 ........................................................................................................................................... 18
Hoofdstuk 5 ........................................................................................................................................... 28
Hoofdstuk 6 ........................................................................................................................................... 35
Hoofdstuk 7 ........................................................................................................................................... 43
Hoofdstuk 8 ........................................................................................................................................... 51
Hoofdstuk 10 ......................................................................................................................................... 59
Hoofdstuk 12 ......................................................................................................................................... 64
,Hoofdstuk 2
Genetische informatie dat is gecodeerd in het DNA moet gedurende de hele life cyclus van de cel intact
blijven, terwijl mRNA afgebroken of recycled kunnen worden. De verandering in de nucleotide
sequentie is belangrijk voor het verkrijgen van de hallmark GENOME INSTABILITY & MUTATIONS.
Mutaties accumuleren voornamelijk over tijd, na verloop van tijd kan deze schade zich opstapelen en
leiden tot mutaties die de ontwikkeling van kanker bevorderen. Naarmate cellen ouder worden,
kunnen hun stofwisselingsprocessen ontregeld raken, wat leidt tot een opeenhoping van
stofwisselingsafval en een verhoogd risico op oxidatieve stress. Deze veranderingen kunnen het DNA
en andere cellulaire componenten beschadigen, wat de ontwikkeling van kanker bevordert. Daarnaast
gaat veroudering ook gepaard met een afname van de immuunfunctie, die kan bijdragen tot de
ontwikkeling van kanker.
ecDNA = tumoren cellen bevatten grote hoeveelheden van ecDNA, dat bijna niet voorkomt
in normale cellen. Aangezien ecDNA geen centromeren hebben, worden de chromosomen
niet gelijk verdeeld over de dochtercellen, waardoor de ene cel een hoger copy nummer kan
krijgen dan de andere cel.
Cellen bevatten een DNA repair systeem dat belangrijk is tegen mutaties. Detectie en repair
van de DNA schade is belangrijk om voor de celdeling te reparen, omdat anders fouten in
het DNA wordt doorgegeven aan de dochtercellen. Het DNA repair systeem zal in de laatste
fase zorgen voor apoptose van de cel.
- Fouten in het DNA repair systeem kan leiden tot een verhoogde genetische instabiliteit.
Gen structuur
Het DNA bestaat uit twee strengen van nucleotide. Een nucleotide bestaat uit een suiker, fosfaat en
basepaar. Het DNA wordt vertaald in een RNA sequentie, en het RNA wordt vertaald in een eiwit
sequentie.
Promotor = De 5’ zijde van het gen bestaat uit een nucleotide sequentie dat het promotor gebied wordt
gebied dat belangrijk is voor de expressie van genen. De nucleotide sequentie gaat een interactie aan
met eiwitten/transcriptiefactoren die er voor zorgen dat RNA polymerase weet waar het op het DNA
moet binden.
TATA-box (TATAAAA) = een regulatoir element waar TATA-box bindende eiwitten aan binden dat
belangrijk is voor het initiëren van de transcriptie.
Response element = een klein DNA sequentie aanwezig in de promotor dat door specifieke eiwitten
wordt herkend. Wanneer een transcriptiefactor bindt aan een responselement, kan het de
genexpressie activeren of onderdrukken, afhankelijk van de specifieke aard van de transcriptiefactor
en het responselement.
Enhancer = specifieke delen van het DNA die de transcriptie van
een gen kunnen verhogen. Het zijn regelgevende elementen
die de genexpressie controleren door interactie met
transcriptiefactoren en andere eiwitten om de activiteit van
RNA-polymerase te bevorderen of te remmen.
,Mutaties
De meeste carcinogenen zijn mutageen, en zorgen er voor dat het DNA structuur gemodificeerd wordt
door bijvoorbeeld chromosomale schade of modificeren van het DNA wat leidt tot mutaties.
Soorten mutaties =
1. Transition = een base paar subsitutie. Een purine
dubbelringstructuren die bestaan uit een zeshoekige
pyrimidinering die versmolten is met een vijfhoekige
imidazoolring. Purine die voorkomen in het DNA zijn A en G. Bij
transitie wordt dan bijvoorbeeld purine A vervangen door
purine G.
2. Transversion = een base paar subsitutie. enkelvoudige
ringstructuren die bestaan uit een zeshoekige pyrimidinering.
Pyrimidine die voorkomen in DNA/RNA zijn C en T. Bij
transversion wordt dan bijvoorbeeld purine A vervangen door pyrimidine T.
3. Insertion = er wordt een basepaar toevoegd, waardoor de reading frame anders wordt, omdat
er is sprake is van een verandert frameshift.
4. Deletion = er wordt een basepaar verwijderd, waardoor de reading frame anders wordt,
omdat er is sprake is van een verandert frameshift.
Waarom ontstaan er base subsituties tijdens DNA replicatie?
- DNA polymerase is niet altijd accuraat, het kan namelijk fouten en verkeerde nucleotiden
toevoegen.
- Daarnaast kan oxidatie of covalente additie ook voor verandering in de chromatine structuur
zorgen wat er voor zorgt dat het DNA verkeer gelezen wordt.
Mutaties kunnen plaats vinden op elke plek in het gen, echter de locatie van de mutatie toont aan of
er sprake is van een mutatie dat voordeel geeft voor de carcinogen.
- Een mutatie kan bijvoorbeeld de conformatie van een eiwit veranderen, waardoor er niet
gereguleerde celcyclus ontstaat.
- Een mutatie kan ook geen effect hebben op de aminozuursequentie en hiermee op het
functioneren van het eiwit.
- Een mutatie dat leidt tot een defect in het DNA repair systeem zal er voor zorgen dat de
mutatiegraad verhoogd wordt, wat leidt tot een verhoogde genome instabiliteit.
Gevolg mutaties = een mutatie in de promotor gebied kan er voor zorgen dat de regulatie van de gen
anders wordt en hiermee de gen expressie ook. Dit zorgt voor over of under expressie van het eiwit of
dat het eiwit op de verkeerde tijd of plaats wordt geproduceerd. Mutaties in de coderende sequenties
hebben invloed op de structuur en dus het functioneren van het eiwit.
DNA repair systeem = wanneer een chromosoom breekt, wordt het repair systeem
actief maar dat kan ook voor verkeerde verbindingen zorgen, dus het DNA verkeer
herstellen.
Chromothripsis = een of enkele chromosomen massale en complexe
herschikkingen ondergaan, waarbij chromosomale segmenten op een schijnbaar
willekeurige wijze uiteenvallen en weer worden samengevoegd. Dit resulteert in
een zeer abnormale chromosoomstructuur met meerdere wijzigingen in het
, kopiegetal en herschikkingen, zoals deleties, inversies, duplicaties en translocaties. Chromosoom
segmenten die niet in het chromosoom worden gefuseerd vormen ecDNA dat gerepliceerd en
geamplificeerd kan worden in de dochtercellen.
- Ionisatie leidt tot chromosome afbraak. Telomeer disfunctie leidt tot chromosoom fusie.
Carcinogene agenten
Mitochondrial DNA heeft een te kort aan histonen, waardoor er een lagere capaciteit is voor DNA
repair, waardoor mutaties makkelijker kunnen optreden.
1. Radiation
- Energie in golven = het bestaat uit hoog energie elektromagnetische radiatie,
denk aan X-ray. Het beweegt als een golf van energie, waarvan de afstand
tussen de golven wavelengths worden genoemd. UV radiatie worden
uitgezonden vanaf de zon en heeft een hoog energie niveau.
- Energie in een stroom van atoomdeeltjes = bestaat uit alfa en beta deeltjes
die uitgezonden worden door radio-actieve atomen.
Effect kanker = radiatie kan het DNA beschadigingen en gedraagt zich dus carcinogeen. De hoeveelheid
energie dat wordt opgenomen in het lichaam wordt gemeten in grays. Het gaat niet om hoeveel
energie er door het lichaam wordt geabsorbeerd, maar hoe het wordt geabsorbeerd. Wanneer energie
met een hoge snelheid wordt uitgezonden dan zorgt dat voor meer DNA schade dan wanneer energie
wordt uitgezonden met een lage snelheid.
2. Chemicals
3. Infectious pathogen
4. Endogene reacties
DNA repair and predispositions to cancer
Als het DNA niet hersteld wordt voordat er cel replicatie plaats vindt, dan worden de veranderingen
overgebracht in de dochtercellen wat voor mutaties kan zorgen.
1. One step repair = Een type DNA-herstelmechanisme dat bepaalde soorten DNA-schade in één
enkele stap kan herstellen, zonder dat er tussenstappen nodig zijn zoals endonuclease-
splitsing of excisie. Dit mechanisme wordt ook wel directe reparatie genoemd, en wordt
gebruikt om specifieke soorten DNA-beschadigingen te corrigeren die het gevolg zijn van
chemische modificaties of UV-straling, die de chemische structuur van DNA-basen kan
veranderen.
- Alkyltransferase kan direct alkylgroepen verwijderen.
2. Base excision repair = schade in het DNA dat ontstaat door oxidatie, deaminatie en
alkylatie. Als het BER de schade niet repareert zal er een punt mutatie ontstaan.
Guanine is een base paar dat het meest geoxideerd wordt.
- Herkenning en verwijdering van de beschadigde base = Een specifiek DNA-glycosylase-
enzym herkent en splitst de glycosidebinding tussen de beschadigde base en de
suikerfosfaatruggengraat van het DNA, wat resulteert in de verwijdering van de
beschadigde base en de vorming van een abasische site (AP-site) in het DNA.
