College 1: Algemene informatie, drug-like properties, patenten, barrières & de BHB
A.S.S Dömling
Geneesmiddelen
werken omdat ze
binden aan receptoren,
enzymen, etc. Men
moet eerst begrip
hebben van een ziekte
op een moleculair
niveau om te begrijpen
wat een geschikt target is voor een geneesmiddel. Een voorbeeld is een onderzoek van het humaan
genoom om afwijkingen tegen te komen. Geneesmiddelen kunnen worden gescreend, op deze
manier kan een geschikte structuur voor een geneesmiddel worden gevonden. Dit proces wordt drug
discovery genoemd, het is algemeen basisonderzoek. Wanneer enkele componenten worden
gevonden die kunnen binden aan de receptor kunnen de eigenschappen van deze geneesmiddelen
geoptimaliseerd worden, zo kan de selectiviteit worden verbeterd, de pKa worden aangepast etc. Op
deze manier wordt de bindingsconstante vergroot en het geneesmiddel kan op deze manier in lagere
concentraties worden toegediend voor een effect. Dit proces wordt prototype design genoemd.
Daarna gaat een geneesmiddel de preklinische ontwikkeling in, hier wordt de toxiciteit en het
precieze werkingsmechanisme bepaald. Vervolgens komt het geneesmiddel in de klinische trials. In
fase I wordt de veiligheid, de werkzame en de maximale dosis bepaald. In fase II wordt de efficacy en
de veiligheid verder bepaald. In fase I worden gezonde proefpersonen gebruikt, in fase II zieke
personen. In fase III worden de proefpersonen voor een bepaalde tijd geobserveerd, het doel van
deze fase is vaststellen dat het middel goed werkt en dat het beter is dan andere middelen die
tegenwoordig beschikbaar zijn. Na de klinische trials kunnen geneesmiddelen worden goedgekeurd
door de FDA, het kan dan in de handel terecht komen.
Medicinale of farmaceutische scheikunde is een vakgebied op de scheidingslijn tussen scheikunde en
farmacologie, aspecten zijn ontwikkeling, synthese en ontwikkeling van farmaceutische
geneesmiddelen. Medicinale scheikunde is de identificatie, synthese en ontwikkeling van chemische
structuren geschikt voor therapeutisch gebruik. Andere belangrijke punten zijn het onderzoek van
bestaande geneesmiddelen, de biologische eigenschappen hiervan en de kwantitatieve structuur-
activiteit relaties (QSAR). Farmaceutische scheikunde is gefocust op de kwaliteitsaspecten van
geneesmiddelen en het doel is om ervoor te zorgen dat structuren geoptimaliseerd zijn voor het doel
van de medicinale producten.
Farmacologische eigenschappen als target binding en
target selectiviteit omvatten de interactie met het eiwit.
Een geneesmiddel heeft veel meer aspecten nodig,
waaronder de biologische beschikbaarheid, stabiliteit en
oplosbaarheid, dit worden drug-like properties genoemd.
Dit heeft allemaal te maken met de structuur, maar niet
met de interactie met het eiwit. Al deze eigenschappen
samen zorgen voor een goed geneesmiddel.
Drug-like properties
Er zijn 2 belangrijke definities voor drug-like properties:
Christopher A. Lipinski: “Drug-like wordt gedefinieerd als componenten die voldoende ADME
kwaliteiten (Absorptie, Distributie, Metabolisme en Excretie) hebben en acceptabele toxische
eigenschappen om de fase I klinische trials te kunnen overleven.”
,Ronald T. Borchardt: “Drug-like properties zijn intrinsieke eigenschappen van moleculen en het is de
verantwoordelijkheid van medicinale scheikundigen om zowel de farmacologische eigenschappen als
de drug-like properties te optimaliseren.”
Drug-like properties zijn een belangrijk onderdeel van geneesmiddelontwikkeling. Het goedkeuren
van geneesmiddelen was vroeger veel makkelijker, tegenwoordig is het proces veel ingewikkelder.
Het testen is veranderd van het direct testen in levende systemen naar in vitro, zeer goed doorgrond
testen. Ook de initiële structuren waarin men naar een geneesmiddel zoekt zijn veranderd, vroeger
werden veel natuurlijke structuren gebruikt, tegenwoordig bijna alleen maar gesynthetiseerde
structuren. Het design van geneesmiddelen is verbeterd van structuur-activiteit relaties door
röntgenkristallografie, NMR-bindingsonderzoeken en modelleren via de computer. Verder zijn de
synthesemethoden verbeterd, in plaats van het synthetiseren van 1 component per keer wordt
tegenwoordig gebruik gemaakt van parallelle synthese. Tot slot zijn traditionele experimenten die
achter elkaar werden uitgevoerd verbeterd naar parallelle experimenten.
In drug-like properties wordt onderscheid gemaakt tussen structurele eigenschappen,
fysicochemische eigenschappen, biochemische eigenschappen en farmacokinetische en toxische
eigenschappen.
Structurele eigenschappen zijn waterstofbinding, het polaire oppervlakte gebied, lipofiliteit, vorm,
molecuulgewicht, reactiviteit en de pKa. Het molecuulgewicht is zeer belangrijk voor onder andere
diffusie door de membranen. Reactiviteit is zeer belangrijk, er kan onderscheid worden gemaakt
tussen covalente en niet-covalente binding, een voorbeeld van een middel dat covalent bindt is
aspirine. Ook kan hiermee onderscheid worden gemaakt tussen selectieve en aselectieve bindingen,
aselectieve bindingen veroorzaken vaak bijwerkingen. De structurele eigenschappen zijn al van
belang voordat een stof het lichaam binnen komt.
Fysicochemische eigenschappen zijn oplosbaarheid, permeabiliteit en chemische stabiliteit. De
chemische stabiliteit is van belang aangezien geneesmiddelen anders uit elkaar vallen voordat ze
werkzaam kunnen zijn. Fysicochemische eigenschappen zijn belangrijk in het fysische systeem waarin
een stof terecht komt.
Biochemische eigenschappen zijn metabolisme, eiwit- en weefselbinding en transport (uptake en
efflux). De biochemische eigenschappen zijn van belang voor de eiwitbinding.
Farmacokinetische en toxische eigenschappen zijn de klaring, de halfwaardetijd, de biologische
beschikbaarheid, geneesmiddel-geneesmiddelinteractie en de LD50. De farmacokinetische en
toxische eigenschappen zijn belangrijk wanneer het middel in een levend systeem terecht komt.
Voorbeelden van structuurveranderingen zijn fosforylering, methylering, oxidatie en protonering.
Door middel van dit soort veranderingen kan een lead compound worden omgezet in een candidate
compound, het kan dan fase I van de klinische trials in gaan.
Veranderingen in de structuur veranderen niet alleen de structuur maar ook de bindingscapaciteit
met verschillende eiwitten.
De levensloop van een geneesmiddel duurt
ongeveer 30 jaar. De klinische periode duurt
ongeveer 12 jaar. Daarna komt het
geneesmiddel in de marketingfase. Wanneer er
een nieuwe indicatie wordt gevonden kan het
middel weer in fase 3 terecht komen. In de
generische fase worden door andere bedrijven
vergelijkbare middelen geproduceerd, dit kan
veel goedkoper, aangezien ze niet de gehele
klinische fase hoeven te doorlopen, het patent
is dan verlopen. Men verliest meestal eerst geld
tijdens de geneesmiddelontwikkeling, in het
,begin van de marketingfase neemt de winst toe, in de generische fase neemt deze winst weer af. De
generische fase is voor de consument vaak goed, een geneesmiddel wordt dan betaalbaar vanwege
de competitie. De motivatie voor bedrijven om geneesmiddelen te ontwikkelen is het geld.
Vroeger kwam een geneesmiddel vaak niet door de trials door farmacokinetische redenen, de kennis
was niet voldoende om structuren aan te passen zodat het geneesmiddel veilig genoeg is.
Tegenwoordig is deze reden veel minder belangrijk, scheikundigen zijn beter geworden on het
optimaliseren van een structuur. Lack of efficacy is tegenwoordig nog steeds even belangrijk als
vroeger, dit houdt in dat een geneesmiddel niet effectief genoeg is, de gekozen target is dan vaak
niet goed, het is niet van belang in de ziekte. Men heeft de biologie van de ziekte vaak niet goed
genoeg begrepen. Geneesmiddelen falen het meest in de latere klinische ontwikkelingen. Dit is zeer
negatief voor de ontwikkelaar, het middel heeft dan immers veel geld gekost en kan geen winst meer
opleveren. De kosten in de trials zijn tegenwoordig gigantisch gestegen, ze zijn meer dan verdubbeld
in de laatste 10 jaar.
Slechte eigenschappen van een geneesmiddel kunnen een slechte ontwikkeling in onderzoek
veroorzaken. Lage of inconsistente bioactiviteit responsen in in vitro assays kunnen voorkomen door
precipitatie, dit komt door een lage oplosbaarheid van een component in het medium of in
verdunningen bereid voor het assay. Een lage activiteit in bioassays kan worden veroorzaakt door
chemische instabiliteit van het molecuul in de testmatrix. Een onverwacht hoge daling in de activiteit
kan worden veroorzaakt wanneer er een transitie is van enzym- of receptoractiviteitassays naar
assays gebaseerd op cellen. Dit kan worden verklaard door een slechte permeabiliteit van de
componenten door het celmembraan, deze moeten worden gepenetreerd voordat het component
de intracellulaire targets kan bereiken. Geneesmiddelen kunnen instabiel of onoplosbaar worden in
DMSO-oplossingen die worden opgeslagen in microtiterplaten en daarbij worden bevroren en
ontdooit. Ook kan dit worden veroorzaakt doordat ze worden blootgesteld aan verschillende
fysicochemische condities in het laboratorium. Een slechte efficacy van een geneesmiddel voor het
centraal zenuwstelsel in vivo kan worden veroorzaakt door een slechte penetratie van de bloed-
hersenbarrière. Een slechte efficacy in vivo kan worden veroorzaakt door lage concentraties in het
plasma en doelweefsel vanwege een slechte pKa, een lage biologische beschikbaarheid of instabiliteit
in het bloed.
De nadruk op eigenschappen is veranderd in de ontwikkeling, een primaire focus op de activiteit kan
voor stoffen zorgen die erg effectief zijn als liganden voor het doeleiwit, maar andere eigenschappen
kunnen niet goed genoeg zijn om een succesvol geneesmiddel te verkrijgen. Verschillende cruciale
elementen moeten simultaan gemonitord en in balans gehouden worden om succes te verkrijgen.
De structuur-activiteit relatie verklaart waarom de affiniteit verandert wanner de chemische
structuur van een molecuul verandert. Ook verklaart het hoe een stof gerelateerd is aan de doelwit
selectiviteit. Structuur-property relaties verklaren waarom drug-like properties veranderen naarmate
de structuur verandert. Deze relaties kunnen worden geoptimaliseerd door betere planning,
uitvoering en interpretatie van experimenten, snellere en meer economische farmaceutische
ontwikkelingen, kandidaten met een lager risico en een hogere toekomstwaarde, een langer patent
en een hogere acceptance en compliance van de patiënt.
Het doel van farmaceutische onderzoekers is het ontwikkelen van een geneesmiddeldosering zodat
een tablet met een lage dosering kan worden gekozen met een doseringsschema van een keer per
dag. Er worden bij voorkeur orale tabletten ontwikkeld omdat dit de makkelijkste toedieningsvorm
voor patiënten is, de compliance is dan hoog. Verder zijn de productiekosten en de opslagkosten
efficiënt. Geneesmiddelen met in vivo barrière problemen hebben een frequentere dosering (bij een
korte halfwaardetijd), hogere doseringen (wanneer de biologische beschikbaarheid laag is),
toediening door verschillende routes (wanneer de absorptie slecht is) of en andere formulering
(wanneer de oplosbaarheid laag is) nodig.
, Wanneer orale toediening niet voldoende exposure veroorzaakt is een andere toedieningsroute
nodig. Voorbeelden van andere toedieningsvormen zijn intraveneus, subcutaan, transdermaal,
topisch, intramusculair, epiduraal, rectaal, intranasaal, buccaal, sublinguaal of intraperitoneaal.
Intraveneuze toediening is direct in de circulatie door een bolusdosering (injectie) of infusie,
subcutaan is een injectie onder de huid, transdermaal is absorptie door de huid (door bijvoorbeeld
een pleister), topisch is toediening via een oplossing of suspensie op de huid, intramusculair is een
injectie in de spieren, epiduraal is een injectie in de epidurale ruimte in de botten van de lagere
ruggenwervels (voorbeeld: ruggenprik), rectaal is toediening via het rectum, intranasaal is een spray
in de neus, buccaal is een tablet die oplost tussen de wang en tandvlees (het komt dan in de
slijmvliezen terecht), sublinguaal is een tablet die onder de tong oplost en intraperitoneaal is een
injectie in de buikholte.
Geneesmiddelen kunnen worden geclassificeerd op verschillende gronden. Zo kan onderscheid
worden gemaakt tussen diagnostica en therapeutica. Verder kan onderscheid worden gemaakt
tussen chemische en target classificatie, biologicals en de indicatiegebieden.
Er kan onderscheid gemaakt worden op chemische grond. Er kan onderscheid worden gemaakt
tussen synthetische en natuurlijke producten. Synthetische producten hebben een gemiddelde van 7
tot 8 stappen in de sequentie synthese. Natuurlijke producten komen voor in de natuur. Een
voorbeeld is galanthamine, dit middel wordt geïsoleerd uit een plant, het wordt voorgeschreven bij
mensen met alzheimer. Synthetische producten zijn vaak kleiner dan natuurlijke geneesmiddelen, dit
komt doordat natuurlijke producten vaak via transporters het membraan kunnen passeren,
synthetische producten kunnen dit vaak niet, het molecuul moet dan vaak kleiner zijn. Synthetische
producten bevatten vaak meer stikstof, natuurlijke producten bevatten vaak meer zuurstof en
waterstof. Natuurlijke producten hebben vaak meer stereocentra en hebben dus een 3D-structuur,
synthetische producten hebben dit vaak niet. Dit wordt veroorzaakt doordat natuurlijke producten
vaak op een ingewikkelde manier met bijvoorbeeld enzymen worden geproduceerd.
Geneesmiddelen kunnen in verschillende ziektebeelden worden gebruikt. Een voorbeeld van een
natuurlijk product dat wordt toegediend is taxol, dit wordt gebruikt bij verschillende soorten kanker.
Het remt de celdeling door binding en stabilisering van de microtubuli. Synthetische producten zijn
aspirine of ibuprofen, dit remt de COX-1 enzymen en werkt dus pijnstillend. Ook imipenem is een
natuurlijk middel (het molecuul heeft meerdere stereocentra), dit is een β-lactam antibioticum, dit
werkt op zowel gramnegatieve als grampositieve geneesmiddelen, het voorkomt de celwand
synthese.
Biologicals zijn belangrijke geneesmiddelen, ze zijn tegenwoordig echter in de minderheid. 90 % van
de geneesmiddelen zijn kleine moleculen, 10 % zijn biologicals. Biologicals zijn eiwitten en
antilichamen. Een voorbeeld van een monoclonaal antilichaam is herceptin, dit is een middel dat
werkt op de Her2 receptor, borstkankercellen hebben soms een verhoogde expressie van Her2,
herceptin werkt hierop en induceert apoptose selectief in de kankercellen. Een voorbeeld van een
eiwit is insuline, dit is een peptide hormoon dat normaliter wordt geproduceerd in de β-cellen in de
alvleesklier. Het wordt toegepast bij type I diabetes. Het eiwit bestaat uit 51 aminozuren en het heeft
een moleculairgewicht van 5808 dalton.
Een MOA is een antilichaam-geneesmiddel conjugaat (ADC). Het is een antilichaam gebonden aan
een potent toxine. Het mAb deel zorgt voor specificiteit, het toxine deel zorgt voor potency. Het
antilichaam-geneesmiddel conjugaat herkent en bindt aan het kankerspecifieke antigen. Het
monoclonair antilichaam-receptorcomplex komt in de cel terecht, het splitst hier zodat de toxine in
de cel vrijkomt, dit veroorzaakt celdood. Een nadeel is dat antilichamen vaak de cel niet in kunnen,
een toxine moet dus scheiden van het antilichaam en kan dan toxisch werken in het lichaam. Een eis
is dus dat een MOA door endocytose in de cel wordt opgenomen, de toxine kan dan scheiden in de
cel en hier werkzaam zijn. De splitsing moet ook effectief zijn, er wordt vaak gekozen voor een redox
