2.A.1. Ziektebeeldenoverzicht
1. Leukemie
a. Acute Myeloïde Leukemie:
AML vindt zijn oorsprong in het beenmerg. Bij AML is er een verstoorde
myelopoiese wat maakt dat de normale bloedcelvorming verdrongen wordt door
myeloïde blasten die in grote getalen aanwezig zijn in het bloed en beenmerg. De
symptomen ontstaan door verdringing van de normale bloedaanmaak,
extramedullaire lokalisatie van leukemia en vrijkomen van toxische stoffen. De
specifieke afwijking in het DNA is bepalend voor de prognose.
Klachten & Symptomen: moeheid, hoofdpijn, keelpijn bij slikken, blauwe
plekken, tandvleesbloedingen (klachten gerelateerd aan te weinig rode
bloedcellen, te weinig boedplaatjes en te weinig neutrofiele granulocyten).
Diagnose: bloedtest, beenmergpunctie (crista iliaca), lymfeklieren/milt/lever,
immunologische test (onderscheid lymfoïd en myeloid)
Meer dan 20% blasten duidt op AML
Therapie: Behandeling met 2 intensieve chemotherapiekuren, welke gevolgd kan
worden door een 3e chemokuur, een auto-SCT of een allo-SCT.
Deze therapie kan curatief zijn.
Mutaties: 50-70% van de patiënten heeft een een translocatie van 8-21, ook
hierbij ontstaat een fusie-gen.
b. Chronische Myeloïde Leukemie
CML wordt veroorzaakt door ophoping van gedeeltelijk uitgerijpte end eels
functionele leukemiecellen die de normale bloedcelvorming in mindere mate
remmen. Kenmerkend is het Philadelphia chromosoom 22. CML kan overgaan in
de acute fase. Dit ontstaat doordat er nieuwe afwijkingen in het karygram
ontstaan. Vaak heeft chromosoom 8 er iets mee te maken.
Diagnose: de diagnose kan op meerdere manieren worden gesteld; RNA blot (1
normale band, 1 grotere band = fusie-mrna), Immunoblot (1 normale band, 1
grotere band = fusie-eiwit), FISH met een probe voor ABL en BCR, cytogenetica
karyogram.
Klachten & Symptomen: chronische aanvankelijk minder bedreigende
symptomen. Er zijn geen symptomen gerelateerd aan infecties of bloedingen.
Mutaties: translocatie 9:22 leidt tot het ontstaan van een fusie-eiwit BCR-ABL. Dit
kan ATP binden waardoor het als een kinase werkt en eiwitten belangrijk voor
celproliferatie en deling kan aanzetten door te fosforyleren.
Therapie: Imatinib (bindt aan de ATP bindingsplaats van het BCR-ABL eiwit), hier
kan resistentie tegen optreden. Wanneer resistentie is opgetreden kan dasatinib
of nilotinib worden gegeven. De laatste optie is een stamceltransplantatie.
c. Acute Lymfatische Leukemie
Komt vaker voor bij kinderen dan volwassenen. De cellen dragen kenmerken van
de lymfoïde cellijn.
Klachten & Symptomen: acute symptomen veroorzaakt door ophoping van niet-
functionele cellen die de normale bloedcelvorming ernstig onderdrukken.
, 2. Xeroderma Pigmentosum
Autosomaal recessieve aandoening die veroorzaakt kan worden door een
mutatie in tenminste 8 verschillende genen (XPA t/m XPG).
Klachten & Symptomen: extreme zongevoeligheid, pigmentatie-afwijkingen,
een droge en harde atrofische huid, huidkanker, versnelde neurologische
achteruitgang.
Mutaties: defecten in het globaal genoom NER (vaak XPC eiwit). De plaats
van welk eiwit er gemuteerd is, is bepalend voor of alleen globaal genoom
NER niet meer werkt of ook transcriptie gekoppeld NER niet meer werkt. Ook
is er een defect in DNA replicatie.
Therapie: kleding die volledig afschermt van de zon. Eventueel
chemotherapie of chirurgie om tumoren weg te halen.
3. Cockayne Syndroom
Autosomaal recessieve aandoening waarbij er een mutatie in CSA of CSB kan
optreden. CSA en CSB zijn betrokken bij transcriptie gekoppeld NER
waardoor een mutatie hierin kan leiden tot vervroegde veroudering. Er is een
ernstiger verloop dan bij XP, de levensverwachting is gem. 12 jaar. Er vindt
depletie van cellen plaats die in apoptose gaan, ook in stamcellen.
Klachten & Symptomen: zongevoeligheid, groeiachterstand, premature
veroudering, neurologische afwijkingen, retina degradatie en vermagering op
als symptomen. Deze patiënten krijgen geen huidkanker.
Mutaties: mutatie in CSB of CSA gebonden aan RNA polymerase welke NER
kunnen activeren. Transcriptie gekoppeld NER is defect.
4. Lynch syndroom (Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC))
Lynch erft autosomaal dominant over. De darmkanker treedt meestal op onder
de 50 jaar. Vorm van darmkanker waarbij het mismatch reparatie mechanism
defect is. Darmepitheel heeft een hoog proliferatieve activiteit, dus vindt er
veel DNA replicatie plaats. Hierdoor is het foutenpercentage veel hoger,
waardoor er poliepen ontstaan. Dit leidt tot een RER-fenotype (Replication
Error Fenotype).
Met lynch is er ook een verhoogd risico op andere tumoren: maag,
baarmoeder, ovarium, alvleesklier, galgangen, dunne darm, talgklieren,
hogere urinewegen en hersenen.
Gezonde mensen met een erfelijke aanleg voor het Lynch syndroom moeten
vanaf de leeftijd van 25 jaar elke 1-2 jaar een colonoscopie ondergaan.
Screening op endometriumcarcinoom vergt jaarlijke screening vanaf de leeftijd
van 40-60 jaar.
Diagnose: het RER-fenotype is aan te tonen m.b.v. een microsatellietanalyse.
Microsatellietinstabiliteit duidt op een defect in de mismatch reparatie.
Vervolgens moet nog uitgezocht worden om welke mutatie het precies gaat.
