Fetal Alcohol Syndrome (FAS)
H23 - Fundamentals of human neuropsychology.
Manieren om breinontwikkeling te bestuderen
Er zijn 3 manieren om het brein te bestuderen:
1. Kijken naar volwassenwording van zenuwstelsel (en hersenen) en dit correleren met de ontwikkeling van
specifieke gedragingen. Bv. er kunnen sommige brein structuren worden gelinkt aan het grijpen en kruipen
bij kleine kinderen.
2. Kijken naar gedrag van een ontwikkelend kind en hieruit conclusies trekken over neurale ontwikkeling. Bv.
als taal begint te ontwikkelen kijken naar de veranderde breinfuncties.
3. Factoren identificeren die brein en gedragsontwikkeling beïnvloeden (hormonen, schade, genen).
Ontwikkeling van het menselijke brein
Ongeveer 3 weken na de bevruchting: embryo bevat een primitief brein, de
cellen vormen een structuur: neurale buis. Zo’n 7 weken (49 dagen):
embryo is een miniatuur persoon. Bij 100 dagen: brein heeft menselijke
verschijningsvorm, maar gyri en sulci pas rond de 7 maand. Einde van 9
maand: uiterlijk volwassen brein, maar andere cellulaire structuur dan
volwassenen. Ontwikkeling van het brein heeft verschillende fasen:
1. Cell birth: neurogenese, gliogenese.
2. Celmigratie.
3. Cel differentiatie: klaar bij geboorte.
4. Cel maturatie: groei van axonen en dendrieten gaat nog door tot in
volwassenheid.
5. Synaptogenese: vormen van synapsen.
6. Geplande celdood (apoptosis) en synaptic pruning.
7. Myelogenese: vormen van myeline.
Subcomponenten van het zenuwstelsel worden gevormd uit cellen waarvan
bestemming en functie al bepaald zijn voordat ze voortkomen uit de
ventrikel wand. Overvloed aan cellen en verbindingen waarbij belangrijk deel van ontwikkeling van brein
bestaat uit celdood (apoptosis) of pruning.
Neuronen generatie (cell birth)
Neurale tube is waar het brein ontstaat. Cellen daar zijn neurale stamcellen: een stamcel met een extensieve
capaciteit voor zelfvernieuwing. Ze vernieuwen en een cel gaat dood en de ander leeft verder en deelt zich weer.
- In volwassenen: neurale stamcellen vormen wanden van de ventrikels: ventricular zone. Ook zorgen
stamcellen voor productie van progenitor (precursor) cellen. Deze cellen kunnen zich ook delen, maar
produceren niet-delende cellen: neuroblasts en glioblasts. Deze ontwikkelen zich in gespecialiseerde
neuronen en glial cellen.
Neurale stamcellen zijn de basis voor alle gespecialiseerde brein en ruggenmerg cellen. Stamcellen produceren
alle gespecialiseerde cellen en blijven produceren/delen het gehele leven lang (neurogenese), in ieder geval in
olfactory bulb en de hippocampus (bij leren en ervaring). Productie van nieuwe neuronen blijft belangrijk, omdat
oude dood gaan.
Cell migratie en differentiatie
Productie neuroblasts om cerebrale cortex te vormen: compleet bij 4,5 maanden zwangerschap. Migratie van
cellen blijft doorgaan, ook postnataal. Tweede helft zwangerschap: brein is extreem kwetsbaar voor letsel of
trauma. Tijdens neurogenese kan schade nog beter opgevangen worden dan tijdens celmigratie en differentiatie.
- Celdifferentiatie: neuroblasts worden specifieke typen neuronen. Compleet bij geboorte. Migratie blijft
doorgaan na geboorte, tot wanneer het kind 8 maanden oud is.
Hoe ontstaan verschillende breingebieden?
Pasko Rakic e.a.: ventricular zone heeft al soort ‘plattegrond’ in zich van de cortex waarin vaststaat welke cellen
waarheen gaan. Cellen verplaatsen zich vervolgens via ‘wegen’ gemaakt door radial glial cellen naar hun
bepaalde plek. Bepaalde neuronen verplaatsen zich ook m.b.v. een chemische signaal. Ontwikkeling gaat van
binnen naar buiten, met buitenste lagen als laatste gevormd. Deze moeten dan ook door ‘binnenste’ lagen heen.
Mislukte of incomplete migratie leidt tot stoornissen als dyslexie of epilepsie.
Neurale maturatie
Nadat neuronen zijn gemigreerd naar goede plek en gedifferentieerd met de juiste functie, begint celmaturatie.
Vorming dendrieten en axonen naar juiste targets. Begint prenataal, gaat na geboorte nog lang door.
- Groei van dendrieten: (1) arborization (vertakking) en (2) groei dendriet stekels.
- Groei van axonen: gaat sneller dan die van dendrieten. Ze zijn dus eerder bij cellen en kunnen zo een rol
spelen bij dendritische differentiatie.
- Weg vinden: chemische of fysieke substraat, veel vertakkingen en wanneer eentje de juiste target bereikt,
volgen de anderen etc.
,Synaps formatie en pruning
Geen vaste genetische programmering van welke synaps naar welke locatie moet. Wordt meer geleid door
bepaalde cues en signalen. Vijf fasen bij synapsformatie:
1. Vroeg in leven embryo synapsen ontwikkelen in lage dichtheid.
2. …. zelfde als 1.
3. Aantal synapsen groeit snel, fase begint voor geboorte en gaat door tot leeftijd van +- 2 jaar.
4. Plateau in synaps aantal en daarna eliminatie van synapsen, mogelijk maximaal verlies tijdens puberteit
(50% v.d. synapsen op 2 jarige leeftijd). Fase 3 en 4: synapsen gevormd door experience expectant en
experience dependent mechanismen.
a. Expectant: synaps ontwikkeling is afhankelijk van de aanwezigheid bepaalde sensorische ervaringen
voor de organisatie van corticale circuits. Gebeurt bij elk individu.
b. Experience: synapsen specifiek voor individu, want ontwikkeld na unieke en persoonlijke ervaringen.
5. Plateau tijdens midden van leven en langzame stabiele afname in dichtheid van synapsen met ouder
worden. Alle fase 5 synapsen zijn experience dependent.
Eerder verlies van synapsen in primaire sensorische gebieden dan in de PFC. Raar dat synapsen verloren gaan,
men weet niet precies waarom. Waarom niet een toename in synapsen bij nieuwe herinneringen? Ervaring
verandert bestaande circuits en vorming nieuwe synapsen wordt gebalanceerd door verlies oude.
Gliale ontwikkeling
Ontwikkeling na ontstaan meeste neuronen en gaat door tijdens leven. Flechsig: gebieden die als laatste
gemyeliniseerd worden: hoogste mentale functies. Axonen kunnen functioneren zonder myeline, maar normaal
functioneren na completie myeline. Myelinatie begint vlak na de geboorte en gaat door tot ongeveer 18 jaar.
Kan dus functioneren als index voor cerebrale maturatie.
Adolescente brein
Vanaf begin puberteit tot wanneer je een volwassen sociale rol hebt. Meestal 10-17 meisjes en 12-18 in jongens.
Brein in puberteit anders dan van kind of volwassenen. Meest dramatische veranderingen in het leven in puberty:
1. Snelle synaptische pruning (doodgaan) maar groeit van connecties (vooral in/naar PFC).
2. Verschillen in grijze en witte stof.
3. Toenamen van NT als dopamine en GABA. Hierdoor heeft drugs een ander effect op jongeren.
Hierdoor kwetsbaarder voor psychiatrische ziekten, met een top op 14 jaar. Hierop zijn hormonen en de relatie
die je hebt met peers ook belangrijk.
Imaging studies van brein ontwikkeling
Volume grijze stof neemt af van 6-7 jaar en gaat door tijdens volwassenheid. Volume witte stof neemt toe.
Volwassen worden van brein: 1) primaire corticale gebieden die sensorische en motorische functies controleren
2) pariëtale gebieden die ruimte en taal controleren in de puberteit (11-13 jaar) 3) PFC in late adolescentie.
Corticale maturatyie gaat nog door tot tenminste 30 jaar. Negatieve correlatie tussen cognitieve prestatie en dikte
cortex. fMRI studie naar inhibitie liet zien dat meer activatie bij kinderen aanwezig was in de PFC, bijna 4x zo
groot. Verklaringen: Corticale gebieden worden meer specifiek bij het ouder worden en taak moeilijker voor
kinderen, dus meer activatie nodig.
Ontwikkeling van probleem oplossend vermogen
Wanneer een bepaald breingebied volwassen wordt persoon laat gedrag zien dat overeenkomt met
volwassenwording van deze structuur. Zie je bijv. bij ontwikkeling van taal. Piaget: cognitieve ontwikkeling is
een continu proces. Manier van onderzoeken: bepaald gedrag dat een kind vertoont, komt door veranderingen in
het brein. Bepaalde fases van gedrag tonen bepaalde fases in de ontwikkeling van het brein aan.
- Na de geboorte groeit het brein niet uniform, maar is er sprake van groeispurts. Geen toename van
neuronen dus waarschijnlijk gevolg van groei van gliacellen en synapsen.
- De eerste vier fasen van Piaget komen mooi overeen met eerste vier groeispurts.
Nadeel van deze manier van linken: een groeispurt is en oppervlakkige meting van veranderingen in het brein.
We moeten weten welke neurale gebeurtenissen bijdragen aan groei van het brein en waar ze plaatsvinden.
Mogelijk oplossing: kinderen taken laten uitvoeren die gebruikt worden schade in specifieke breingebieden te
diagnosticeren – als kinderen hiertoe nog niet in staat zijn: gebied nog niet ontwikkeld.
Omgevingseffecten op brein ontwikkeling
Brein lijkt in staat te herstellen van een periode van deprivatie (adapotiebaby’s), maar een deprivatieperiode van
langer dan 6 mnd lijkt afwijkingen in het brein te veroorzaken die niet compleet hersteld kunnen worden brein
plasticiteit.
Omgevingsinvloeden op brein organisatie
Meest simpele manier om omgevingseffecten op het brein te meten is door te kijken naar de grootte van het
brein. Dieren die in het wild opgroeien hebben 10-20% groter hersenvolume dan dieren die huiselijk zijn
opgegroeid. Geen verschil als ze eerst in het wild zijn en dan huiselijk.
- Dieet en voeding: voeding is erg belangrijk maar weinig onderzoek. Onderzoek naar kinderen die groeide
in regenseizoen of droog seizoen (in baarmoeder). Er was een verschil in gen methylatie. Ook het prenatale
microbioom (bacteriële huishouding) heeft invloed.
, - Complexe omgevingen: blootstelling aan een complexe i.p.v. ‘arme’ omgeving groter brein, vooral de
occipitale neocortex. Gerelateerd aan grootte van het brein: dichtheid gliacellen, lengte van dendrieten,
dichtheid van spines/uitsteeksels, grootte van de synapsen. Ouder en jonger brein reageren mogelijk
verschillend op dezelfde ervaring, bijv: toename of afname dichtheid dendrieten. Een dier waarvan het
brein is gestimuleerd tijdens ontwikkeling kan mogelijk zijn brein meer veranderen als reactie op
ervaringen later in het leven. Vb: blootgesteld aan veel talen, later sneller leren van nieuwe talen. Prenatale
ervaring kan breinontwikkeling beïnvloeden baby kan moederstem identificeren gehoord in baarmoeder.
Ervaring en neurale connectiviteit
Deprivatie kan ontwikkeling belemmeren/verslechteren; vroege deprivatie is het meest slecht/schadelijk. Bij
deprivatie geen ervaring(en) dus neurale connecties kunnen niet gelegd worden. Visueel systeem
geprogrammeerd om normale connecties te maken maar kan deze capaciteit verliezen wanneer er niet genoeg
oefening/ervaring is tijdens eerste levensmaanden. Het gedepriveerde gedeelte wordt ook nog eens geïnhibeerd
door omliggende gebieden, wat het defect versterkt. Inhibitie verwijderen bepaalde mate van herstel.
Plasticiteit van representatieve zones in het ontwikkelende brein
Bij spelers van een snaarinstrument: vingers linkerhand (bespelen instrument) nemen meer plaats in, in het brein.
Meest grote zone bij individuen die begonnen met bespelen van instrumenten voor 13 jarige leeftijd. Kennis over
hoe ervaring de cortex reorganiseert zou gebruikt kunnen worden om cognitieve tekorten bij kinderen aan te
pakken/te behandelen.
Brein beschadiging en plasticiteit
Kennard principe: sparen van functies na kinderlaesies. N.a.v. observatie van Margaret Kennard die unilaterale
motor cortex laesies vergeleek bij kinderen, volwassen en apen en ontdekte dat tekorten bij kinderen milder
waren. Echter, vroege schade was niet altijd beter; ook wel eens slechter. Uiteindelijke effect van schade hangt
af van: mate en locatie van schade en de precieze leeftijd waarop het optreedt. Hogere plasticiteit bij puberteit,
kan zorgen voor een hogere kwetsbaarheid voor psychopathologie. Er worden 3 leeftijden omschreven:
- < 1: grotere beperkingen dan wanneer letsel later is.
- 1 – 5 jaar: letsel wordt gevolgd door reorganisatie van breinfunctie en meeste taalfuncties blijven bestaan.
- > 5: weinig of geen overblijven van functioneren.
Effecten van brein schade op taal
Taaltekorten als gevolg van letsel vroeg in het leven: meestal volledig herstel. Taalstoornissen zijn vaak gevolg
van letsel aan de rechter hemisfeer. Conclusies Woods & Teubar n.a.v. bestudering van 50 patiënten met
prenataal of vroege postnatale hersenschade aan linker of rechter hemisfeer.
1. Taal overleeft na vroege linkerhemisferische schade.
2. Overleving gevolg van toewijzing mogelijke taalzone aan rechterhemisfeer.
3. Verschuiving van taallocatie heeft als gevolg van deze compensatie: tekorten in bepaalde vormen van
visuospatiele oriëntatie.
4. Vroeg letsel aan de rechterhemisfeer: tekorten overeenkomstig aan degene die het gevolg zijn van letsel als
in de volwassenheid.
Bij kinderen kan een linker hemisfeer laesie dus beter herstellen dan wanneer volwassen dit hebben.
Linkerhemisfeer laesie: lagere verbale en performance IQ scores. Lagere performance komt omdat de
rechterhelft zijn oorspronkelijke functies deels moet opofferen om te compenseren voor taaltekorten. Bij
rechterlaesie: alleen lagere performance score.
Reorganisatie van taal
Vroeg breinletsel dat geen verschuiving van taal lateralisatie veroorzaakt: bij schade prefrontaal of occipitaal.
Vroeg breinletsel dat wel zorgt voor verschuiving: bij letsel aan mediale temporale kwab. Uit de studies blijkt:
spraak heeft een sterke voorkeur voor de linker hemisfeer en zal zich pas verplaatsen wanneer het gehele
centrum beschadigd wordt en zelfs dan zal het slechts gedeeltelijk naar de andere kant verschuiven. Bij bilateraal
corticaal letsel: plasticiteit nodig voor acquisitie of re-acquisitie van taal als gevolg van letsel is afwezig.
Mogelijk: plasticiteit is afhankelijk van minstens één intacte hemisfeer.
Studies naar plasticiteit na vroegere brein beschadigingen
Effect van vroeg breinletsel op gedragingen later in het leven
Uitkomst van letsel wordt beïnvloed door: gebied aangetast, ontwikkelingsfase
ten tijde van letsel, leeftijd bij onderzoek, gedrag gemeten, blootstelling aan
gonaden hormonen. Experiment bij ratten waarbij steeds een ander stukje brein
werd ‘weggehaald’ of aangetast vanaf 18 dagen na bevruchting (embryo nog).
Bevindingen:
- Algemeen: herstel varieert met embryologische leeftijd waarop
verwijdering plaatsvond. Bij aantasting bilateraal tijdens neurogenese: compleet functioneel herstel. Bij
aantasting tijdens neurale migratie en celdifferentiatie: heftige effecten. Tenzij: deprivatie/gene dat schade
veroorzaakt chronisch is want dat is schade gewoon altijd erg.