Topic 3
Cognitive Influences on Pain
Problem 3.1: It’s a Kind of Magic?
Wat is het placebo en nocebo effect?
Wager & Fields (2016). Placebo Analgesia.
Voor een patiënt in pijn is de perceptie dat een effectieve behandeling is toegediend vaak genoeg om
significante analgesie te produceren. Er zijn verschillende vormen: dummy tablet, neusspray,
operatie, magnetische behandeling of crème. De meest kritische determinanten van effectiviteit van
placebo analgesie zijn:
1. De aanwezigheid van sensorische cues die geassocieerd werden met effectieve behandeling of
pijn verlichting in het verleden.
2. De verwachting van pijn verlichting.
Het concept van placebo stelt dat er een mismatch is tussen wat de patiënt verwacht en de
daadwerkelijke intrinsieke effectiviteit van de behandeling. Als de patiënt gelooft dat de placebo
behandeling effectief is worden er positieve verwachtingen van analgesie gecreëerd welke gelinkt
worden aan pijnverlichting. Het is ook mogelijk dat effecten gecreëerd worden door conditionering;
het proces van leren waarin sensorische cues geassocieerd met de behandelingscontext gelinkt zijn
met pijnverlichting. In zulke gevallen zijn de effecten onafhankelijk van het bewustzijn van de patiënt
en is het mogelijk om effecten te verkrijgen zonder expliciete misleiding.
Het is ook mogelijk om verwachting te verkrijgen (of behandeling context-gerelateerde voordelen) in
de context van actieve drug behandeling. De effecten van verwachtingen kunnen interacteren met de
actieve farmacologische mechanismen van drug behandelingen om synergistische effecten te
produceren.
Placebo effecten kunnen dus gebeuren in verschillende situaties: gelijktijdig met bewuste
verwachtingen over behandelingen, volgend op geconditioneerde pijn verlichting met expliciete
sensorische cues (met of zonder bewustzijn van de verwachting), en geassocieerd met de
psychosociale context en het ritueel rondom de behandeling. In een typische klinische situatie is het
niet duidelijk of de verbetering in een patiënt komt door de placebo response. Dit is vaak waar zelfs
wanneer het bekend is dat de patiënt een placebo behandeling gekregen heeft.
Terminologie
Placebo zelf is een dummy behandeling zoals een neppe behandeling of een suikerpil. Het placebo
effect (PE) is een waarneembaar verschil tussen groepen toe te schrijven aan de effectiviteit van het
placebo. De placebo analgetica response refereert naar de pijnverlichting in een individu dat
resulteert uit de verwachting van effectiviteit van de therapeutische interventie. De term response
wordt gebruikt voor een actief neurobiologisch proces dat plaatsvindt als een resultaat van placebo
behandeling.
Actieve placebo responses versus statistische artefacten
In klinische trials is het gebruik van placebo behandeling vergelijkingsgroepen veel voorkomend. Het
idee is om de niet-specifieke factoren gerelateerd aan de administratie en de patiënts perceptie van
de behandeling te controleren. Vaak verbeteren de patiënten in de placebo groep, waarvan vaak
gedacht wordt dat het komt door het feit dat ze placebo hebben ontvangen, maar deze assumptie is
vaak ongerechtvaardigd. Deze verbetering kan komen door een aantal redenen:
1
,1. Ze tonen verbetering dat zonder enkele behandeling ook was gebeurd vanwege de natuurlijke
geschiedenis van de ziekte.
2. Patiënten doen mee aan trials of behandelingen wanneer de pijn op zijn ergst is, waardoor
verbetering op dat moment een gevolg is van regressie naar het gemiddelde.
3. Patiënten hebben mogelijk voordeel van de positieve psychosociale context van het meedoen in
een studie, wat meestal betekent dat er een toename is in medische aandacht, zorg, beoordeling
en sociale steun van andere patiënten.
Om te bepalen of de placebo behandeling psychobiologische effecten had, is het noodzakelijk om
verbetering te vergelijken tussen een placebo behandelingsgroep en een niet-behandelingsgroep.
Deze vergelijking kan de grootte van het placebo effect schatten. Regressie naar het gemiddelde
komt doordat symptomen fluctueren rondom een stabiel gemiddelde, waardoor symptoom mate op
volgende metingen dichter naar het gemiddelde zullen gaan, waardoor het lijkt dat ze over tijd
verbeteren.
Dus, verbetering in placebo behandelingsgroepen in klinische trials is confounded met natuurlijke
helingsprocessen en statistische artefacten. Het beoordelen van het voordeel van placebo eist
vergelijking met een niet-placebo groep, met controle voor geschiedenis, regressie en andere effecten
van de studie of manipulatie van het type placebo interventie.
Bewijs voor placebo analgesie
Placebo effecten in experimentele en klinische studies
Consistente placebo analgesie effecten zijn gevonden voor dentale postoperatieve pijn, post-
thoracotomie pijn, lage rug pijn, IBS pijn, chronische neuro-pathische pijn en experimentele
somatische pijn veroorzaakt door hitte, laser, schokken, injecties, etc. Meta-analyses tonen
significante maar gemiddelde placebo analgesie, met effect groottes geschat op 0.25 en 0.15, welke
significant verschilde tussen trials. Studies van klinische pijn met placebo behandelingen toonde
grotere effecten, wat mogelijk komt door de context en instructies. Andere factoren die het effect
beïnvloeden zijn fysieke eigenschappen van het placebo en hoe het toegediend wordt.
Cognitieve bias als een bron van placebo effecten
Een limitatie van de studies is dat ze allemaal patiënt-gerapporteerde pijn gebruiken als uitkomt. Dit
beoordelingsproces beïnvloed gerapporteerde pijn en andere fenomenen. Het kan biased zijn op een
aantal manieren, bv. door referentiepunten of cognitieve variabelen. Dus onder placebo behandeling
kunnen patiënten:
1. Een lager cognitieve ankerpunt voor pijn hebben, waardoor ze niet in staat zijn om eerdere
geloven voldoende op te heffen wanneer ze besluiten maken.
2. Te veel waarde hechten aan momenten met lagere pijn ervaringen bij het beoordelen van overall
pijn vanwege toegenomen cognitieve beschikbaarheid van ervaringen die overeenkomen met
deze verwachtingen.
3. De wens om aan te geven wat van hun verwacht wordt (althans, wat zij denken), deels doordat
ze geloven dat die het juiste of normatieve gedrag is.
4. De wens om consistent te zijn met eerder gedrag, wat verminderde gerapporteerde pijn kan zijn
tijdens eerdere behandelingen.
5. Bias hun rapporten naar wat ze graag willen zien gebeuren.
Studies hebben sensorische beslissingstheorie analyse gebruikt om placebo effecten te
onderscheiden op sensorische discriminability (SD) van de effecten van pijn rapporten. Dit is het
vermogen om accuraat te detecteren welke van de twee stimuli meer intens is. Ze vonden dat
alhoewel placebo effecten pijn verminderde, het niet de SD beïnvloede.
Placebo effecten op breingebieden die correleren met pijn
De vraag of placebo responses aangepaste transmissie in pijn paden reflecteren wordt onderzocht
door het gebruik van ERP, MEG, PET en fMRI. Deze studies tonen aan dat:
2
, 1. Verminderingen in pijn-gerelateerde activiteit in de meeste breingebieden die correleren met de
pijnervaring.
2. Activatie met placebo behandeling van gebieden die belangrijk zijn door het moduleren van pijn-
gerelateerde regio’s en betrokkenheid van pijn-modulerende circuits.
3. Activatie van endogene opioïde en dopamine systemen met placebo behandeling.
Placebo effecten op fMRI responses op schadelijke stimuli
Verschillende studies toonden verminderde verwerking van schadelijke somatische stimuli aan met
placebo behandeling vergeleken met een niet-placebo controle. Wager onderzocht verminderingen in
fMRI responses op schadelijke stimuli in twee experimenten. In twee studies werden participanten
blootgesteld aan schadelijke stimuli in een placebo groep en een controle groep. Placebo-
geïnduceerde verminderingen werden gevonden in de contralaterale anterior insula, mediale
thalamus en rostrale dorsale cingulate.
Andere studies vonden ook verminderingen in S1 en S2 en verschillende andere pijn-responsieve
regio’s, maar het was niet duidelijk of deze verandering kwam door placebo of gewenning over tijd.
Erg verbale geïnduceerde verwachtingen waren geassocieerd met verminderingen in sommige
overlappende gebieden (waaronder de rdACC) en dicht bij de DMPFC (waaronder de amygdala en
ventrale striatum). Samengevat; er is een duidelijke consensus over verminderde verwerkingen van
schadelijke stimuli in typische pijn verwerkingsgebieden waaronder de rdACC, anterior insula en
mediale thalamus. Ook is er reductie in pijn-responsieve gebieden van de ventrale striatum, amygdala
en sensorische motor cortex.
Placebo effecten van ERP responses op schadelijke stimuli
De rostrale cingulate en insula worden steeds meer gezien als corticale ‘hubs’ die bijdragen aan
verschillende verwerking, waaronder de waarneming van anderen in pijn, niet-pijn-gerelateerde
sociale en economische verliezen, conflict detectie en gedragsmatige besluitvorming. Dus,
nociceptie-gerelateerde patronen van activiteit in deze regio’s moeten voorzichtig geïnterpreteerd
worden, en hun rol in placebo analgesie is niet vanzelfsprekend. Ook de tijd resolutie van fMRI is
slecht relatief tot die van de onderliggende neurale activiteit. ERP studies geven belangrijke
aanvulling aan fMRI studies vanwege hun tijd resolutie.
Wager gebruikte conditionering manipulatie en testte placebo effecten op schadelijke laser evoked
potentialen (LEP’s). Ze vonden bewijs van placebo-geïnduceerde reductie van P2 (250-300 msec) dat
verminderde over tijd wanneer er gewenning optrad. Andere vonden verminderde N2 (180 msec) en
P2 na placebo behandeling maar niet na inactieve controle behandeling. Er was ook geen gewenning
in de controle groep, wat tegen de gewenning-gerelateerde verklaring van het placebo effect is.
Overall geeft bewijs aan dat placebo behandelingen responses tot vroege nociceptieve verwerking
kunnen moduleren.
Placebo effecten op spinale nociceptieve processen
De Bovengenoemde studies gaan niet in op de vraag of en in welke mate de brein veranderingen
verminderde aversie, reactiviteit of aandacht tot pijn op het supraspinale level reflecteren, en in
welke mate ze descending anti-nociceptieve mechanismen activeren die pijn op een spinaal level
verminderen. Op het moment is er weinig direct bewijs voor spinale inhibitie.
- In een studie beoordeelde ze placebo effecten op een gebied van secondaire mechanische
hyperalgesie gecreëerd door pijnlijke hitte. Placebo behandeling verminderde de mate van het
hyperalgesie gebied, wat de auteurs zagen als reducties in centrale sensitisatie van pijn op
spinaal level.
Resultaten van studies zijn veelbelovend, maar als placebo behandeling nociceptie op een spinaal
level verminderd, verwacht men dat dit pijn-gerelateerde activiteit in alle relevante gebieden van het
cerebrum vermindert. Echter, studies hebben nog geen reducties in de sensorische thalamus, S2 en
dorsale posterior insula gevonden.
3
