COLLEGE 1 – NEURALE ONTWIKKELINGSMODELLEN EN DIATHESE-STRESS MODELLEN INZAKE
SCHIZOFRENIE
1.Historische achtergrond
Historisch gezien, is er veel strijd tussen etiologische modellen voor schizofrenie. Een voorbeeld
hiervan is Markant, die psychiatrie vs. antipsychiatrie aankaart.
Verschillende soorten etiologische modellen zijn
1. Veldtheorieën: nadruk ligt op de krachten uit de omgeving van het organisme
(=systeemtheorie)
2. Gedragstheorieën: nadruk ligt op ervaringen van het organisme door leren en ontwikkeling
(=informatieverwerkingstheorie)
3. Biologische theorieën: nadrukt ligt op krachten ui het interne milieu van het organisme
(=dopaminehypothese)
2.Diathese Stress Model
Wiki dit model gaat ervan uit dat het individu enerzijds een kwetsbaarheid/aanleg (diathese) in zich
draagt, en dat anderzijds omgevingsfactoren (stressbronnen) een rol spelen.
Zubin, doet een poging om de bovenstaande theorieën te integreren
- Organisme heeft een predispositie om psychotisch te decompenseren
- Omgevingsstress doet een beroep op de coping mogelijkheden van organisme
De predispositie komt naar voren als het organisme niet in staat is tot adequate coping.
Empirisch blijkt dat
- Omgevingsstress de symptomen van schizofrenie verergert
- Omgevingsstress te verdelen valt in
Stress door stressoren (ernstige gebeurtenissen)
Stress door ‘daily hassels’
Stress door overgang in levensfasen
Walker & Diforio zoeken naar een neuraal mechanisme dat deze gevoeligheid kan verklaren.
Stress
- Stress is niet alleen psychosociaal maar ook biologisch.
- Gebeurtenissen en/of ervaringen die het innerlijk evenwicht van het organisme kunnen
verstoren en zo voor gevaar/schade kunnen zorgen
- Stressoren: activeren neuro-endocrine systemen en autonome zenuwstelsel (fight/flight)
Empirisch bewijs m.b.t. stress & schizofrenie
- De rol van psychosociale stress bij de oorsprong van schizofrenie is niet aangetoond (geen
oorzaak)
Dit wordt anno 2017 genuanceerd
- De rol van psychosociale stress, gegeven een biologische gevoeligheid voor schizofrenie, blijkt
wel uit de meeste onderzoeken!
Een van de stress theorieën, is de HPA-as theorie
HPA-as staat voor de hypothalamus, pituitary (hypofyse), adrenal (bijnier) as. Het is een denkbeeldige
as tussen hypothalamus, hypofyse en bijnierschors. Activeert eerste manifestatie van een stress
response.
Werking HPA-as
1
, 1. Bij stress vormen cellen in de peri-ventriculaire nucleus het corticoropin-releasing hormoon
(CRH)
2. De hypofyse heeft hier receptoren voor en bij stimulatie scheidt de hypofyse
adrenocorticotroop hormoon af (ACTH).
3. Afgifte van ACTH leid tot cortisol afscheiding in de bijnierschors
Cortisol is verbonden met stressresponsen
Cortisol is verbonden met een groot aantal aanpassingsproblemen van het organisme
1. Glucocorticoïd receptoren in verschillende hersencentra, maar met name rond en in de
hippocampus aanwezig. Ze reguleren middels feedback de HPA activiteit.
HPA-as en empirisch bewijs
Gedurende levensloop treden veranderingen op in cortisolniveau.
- Over het algemeen is er een toename met leeftijd
- Mannen over het algemeen hoger cortisol niveau dan vrouwen (studies niet eenduidig)
HPA-as en schizofrenie
Kenmerken van het HPA systeem vormen aannemelijke verklaring als mediator tussen stress en
symptomen. Er zijn aanwijzingen dat het systeem disfunctioneert bij een groot aantal
schizofreniepatiënten
Schizofreniepatiënten dienen een hogere baselineactiviteit van cortisol te hebben
Empirisch: komt vaak voor maar niet altijd, veel onderzoek vertoont
methodologische tekorten.
Klein aantal patiënten
Grote standaarddeviatie (geen controle voor leeftijd en/of geslacht)
Dexamethason (DST: synthetisch glucocorticoïd)
Toediening bij normale proefpersonen veroorzaakte verlaging cortisol
Toediening bij schizofreniepatiënten, geen effect
Er lijkt aanwijzing dat cortisol huishouding van schizofreniepatiënten verstoord is door fouten
in het feedback mechanisme, met name in structuren van de hippocampus.
Meer cortisol bij schizofrenie meer symptomen
Hoger cortisol niveau aanwezig, direct voorafgaan aan de psychotische episode
vergeleken met herstel periode
Na DST: hogere cortisolniveaus geassocieerd met meer positieve en negatieve
symptomen
Op neurotransmitterniveau is er een positieve relatie tussen verhoogd cortisol niveau en
stijging van dopamine niveau .
Dopaminestijging is correlationeel verbonden met positieve symptomen van
schizofrenie basale ganglia
Met name dopaminestijging in
De 4 dopaminerge systemen in de hersenen zijn: nucleus accumbens, amygdala,
cerebellum locus ceruleus, hippocampus, hypothalamus, hypofyse, septum,
substantia nigra, striatum, thalamus.
Cortisol niveau blijkt niet alleen in relatie tot ernst van symptomen te staan, maar ook
gerelateerd aan prognose (=vermoedelijk verloop)
Patiënten met hogere cortisol reageren slechter op medicatie
Patiënten met hogere cortisol meer cognitieve achteruitgang
Anti psychotische medicatie heeft dempende werking op cortisol niveau
Onderzoek met name met clozapine (atypisch neurolepticum)
Medicatie en/of middelen die cortisol verhogen ook symptomen van schizofrenie
Onder andere cafeïne en/of amfetamine
Schizofreniepatiënten hebben een verkleinde hippocampus
Monozychote tweeling waarbij een wel ander niet schizofreen is: pt verkleinde
hippocampus
2
,Organische diathese volgens Walker & Diforio (begin deze eeuw)
‘Schizofreniepatiënten hebben een organische gevoeligheid, in die zin dat zij niet in staat zijn om hun
cortisol huishouding te reguleren. Dit hangt waarschijnlijk samen met een fout in of rondom de
hippocampus waarde feedback ten opzichte van de HPA-as stagneert’.
Kritische beschouwing door Walker zelf
Schizofrenie
- Verschillende neurotransmitters betrokken bij symptoomfluctuaties: dopamine, glutamaat
serotonine
- In het model van walker en diforio enkel naar dopamine gekeken (dopamine hypothese)
Eerste hypothese
- Glucocorticoïd (cortisol) vergroten de DA activiteit in het mesolimbisch systeem van de
hersenen.
- Empirisch gezien ligt de relatie niet zo eenduidig
Blootstelling aan stress verhoogt zowel cortisol aanmaak als DA-aanmaak
Er is een relatie tussen de mate van cortisolaanmaak en DA-activiteit
Zowel DA-toediening als ook stress kunnen het organisme gevoeliger maken,
waardoor cortisolreactie steeds sneller optreedt
HPA-activiteit verhoogt dopamine synthese
HPA activiteit heeft invloed op aantal DA receptoren (verhoogt D2)
DA-agonisten zorgen voor cortisoltoename
Kritiek van anderen
- Veel hypotheses gebaseerd op dieronderzoek
- Alleen dopamine genomen terwijl rol van serotonine en glutamaat steeds duidelijker worden
- Relatie tussen abnormaliteit in hippocampus en schizofrenie nog onvoldoende onderzocht
(niet specifiek voor schizofrenie)
- Tegenstrijdige resultaten in het schizofrenie onderzoek met betrekking tot cortisolniveau en
ofwel positieve ofwel negatieve symptomen
- HPA activiteit ook verbonden aan andere ziektebeelden als depressie
Conclusie voor dit model (Walker & Diforio)
Het is een veelbelovend beschrijvend model, maar nog veel haken en ogen. Verder blijft de vraag
open: waar komt de diathese (kwetsbaarheid) vandaan? Dit model geeft daar geen antwoord op.
3.Neurontwikkelings hypothese schizofrenie
Uitgangspunt model van Weinberger
Er bestaat een ziekteproces dat verschillende hersencircuits aantast in de hele vroege jeugd en dat
tot uiting komt in adolescentie.
- Adolescentie is de tijd dat de normale moleculaire veranderingen optreden in het CNS, met
name in de frontale cortex. Dit rijpingsproces triggert de klinische symptomen van
schizofrenie.
Empirisch bewijs neuro ontwikkeling hypothese Elaine walker in latere publicaties..
- Etiologie van schizofrenie wordt bepaald door een interactie tussen verschillende
kwetsbaarheden van het individu enerzijds en omgevingsvariabelen anderzijds
- De ziekte wordt niet veroorzaakt door een defect in een specifiek regio van het brein, maar
heet veel meer te maken met disfunctioneren van verschillende circuits die verschillende
hersengebieden beslaan
- Rijping van de hersenen speelt een cruciale rol in etiologie van schizofrenie
3
, - Deze kwetsbaarheid rondom de rijping van de hersenen leidt waarschijnlijk tot een aantal
met elkaar samenhangende ziektebeelden die meer op schizofrenie-spectrum, dan op een
categoraal te onderscheiden ziektebeeld.
- In het gehele schizofrenie spectrum is sprake van cognitieve tekorten
Algemeen beeld van backward masking
Backward masking is het tonen van een tweede visuele stimulus, direct na het tonen
van een eerste visuele stimulus waardoor men faalt in het bewust herkennen van de
eerste stimulus
Algemeen beeld van prepulse inhibition
PPI reactie is verzwakt bij schizofrenen, trait marker bij diagnose. Het is een
verzwakking van schrikreactie (startle), door een zwakke prikkel die voorafgaat aan
een ster geluid (puls) die een schrikreactie oproept.
Algemeen beeld van vertraagde motorische responsen op stimuli
Algemeen beeld van tekorten in gerichte aandacht, verbaal geheugen, executieve
functies
Deze cognitieve tekorten kunnen niet volledig het pervasieve karakter van de
ziekte verklaren, noch het gebrek aan mogelijkheden om door de tijd bij te leren
Daarnaast zijn deze cognitieve tekorten niet voldoende om de affectvervlakking
en anhedonieen te verklaren
De kwetsbaarheid lijkt diffuus lijkt over veel hersengebieden verspreid, en lijkt bij
verschillende individuen ook verschillende functies te beïnvloeden
Walker: Waarschijnlijk niet een vorm van kwetsbaarheid, maar de kwetsbaarheid is het resultaat
van verschillende eerdere problemen. Dus meerdere wegen om dezelfde kwetsbaarheid te krijgen
Genetica overzichtsartikel van Gottesman
- Uit adoptiestudies duidelijke ondersteuning voor genetisch invloed
- Genetische aanleg komt vaak pas tot uiting onder invloed van omgevingsfactoren
- Fundamenteel onderzoek laat zien dat er meerdere genen betrokken zijn bij het ontwikkelen
van schizofrenie en dat er waarschijnlijk niet een genetische fout is
Voorbeeld genetica studies
- Shakoor e.a.: Onderzoek naar relatie tussen vroegkinderlijk slachtoffer zijn van pesten en
specifieke Psychotische ervaringen (PE). Daarnaast nagaan wat onderliggende factoren
kunnen zijn vanuit Genetica en Omgevingsvariabelen — Pesten verklaart 3 tot 6% van de
variantje in PE. — Bivariate tweeling modellen in dit onderzoek laten zien dat slachtoffer zijn
en latere paranoia een genetische overeenkomst laten zien. Veel hogere correlatie in MZ
tweelingen dan DZ tweelingen.
- Op dit moment veel onderzoek naar de relatie tussen ontbreken van 22g11 chromosoom en
schizofrenie. — 22 q 11 ontbreken komt in 0,025% van de bevolking voor. — Van dat aantal
voldoet ongeveer 25% aan de diagnostische criteria voor schizofrenie
Veel aandacht voor obstetrie complicaties (OC)
Zuurstoftekort bij de geboorte is sterk gerelateerd aan ontwikkelen van schizofrenie op latere
leeftijd.
Virale infectie bij de moeder met name in tweede trimester van de zwangerschap (griep en
rode hond meest onderzocht) sterk gerelateerd aan ontwikkelen van schizofrenie op latere
leeftijd
Zowel bij humaan als bij dieronderzoek is aangetoond dat prenatale stress kan interfereren
met hersenontwikkeling in bepaalde fasen van de zwangerschap.
Smythe heeft aangetoond dat het hierbij dan met name gaat om de verkleinde gebieden
rondom de hippocampus, met daar aan gekoppeld de verstoorde glucocorticoïd huishouding
4
