College 1: Tractus respiratorius
E.M. van Dijk
Fysiologie luchtwegen
De grote luchtwegen vertakken zich steeds verder totdat ze uitkomen in de bronchiolen en alveoli.
De alveoli staan ook wel bekend al de longblaasjes, hier vindt de gasuitwisseling plaats. In de
pathofysiologie vindt astma voornamelijk plaats in de hogere luchtwegen, COPD in de kleinere
luchtwegen (kleiner dan 2 mm). Hoe dieper je in de luchtwegen gaat, hoe minder kraakbeen er
aanwezig is, en hoe meer glad spierweefsel er aanwezig is. In de hogere luchtwegen zijn daarnaast
ook kliercellen aanwezig, in de lagere luchtwegen nauwelijks. Dit is van
belang aangezien er dus meer constrictie kan optreden in de lagere
luchtwegen aangezien er meer glad spierweefsel aanwezig is, dit is
bijvoorbeeld het geval bij COPD. De contractie van de hogere en lagere
luchtwegen ziet er ook anders uit. In de hogere luchtwegen is een C-ring
van kraakbeen aanwezig, dit voorkomt dat de gehele luchtweg
dichtklapt. In de lagere luchtwegen is geen of minder kraakbeen
aanwezig, waardoor de hele luchtweg samen kan trekken.
De luchtweg is opgebouwd uit verschillende lagen. Aan de bovenkant (binnenkant van de
luchtwegen) bevindt zich het epitheel, hieronder bevindt zicht het basement membrane. Dit zorgt
ervoor dat het epitheel sterk verankerd is en is van belang voor de structuur en de voeding van het
weefsel. De laag eronder, de lamina propria, is betrokken bij de structuur, stevigheid en de
doorbloeding van het weefsel. Deze 3 lagen vormen samen de mucosa. In de luchtwegen is het
trilhaarepitheel ook van belang. De trilhaartjes (silia) zorgen ervoor dat het slijm wordt afgevoerd.
Slijmsecretie speelt in de luchtwegen een rol, dit zorgt ervoor dat de
luchtwegen goed vochtig blijven.
De alveoli zijn opgebouwd uit de alveolaire type 1 en type 2 cel. Deze
cellen zijn cruciaal voor de longstructuur en de gasdiffusie. De type 1 cel
zijn platte cellen, de gasdiffusie vindt hier plaats. De type 2 cel is een
stamcel, deze kan zich ontwikkelen in de type 1 cel. De type 2 cel
produceert ook surfactant, dit voorkomt dat de longblaasjes ineen
klappen.
Astma
Bij astma is sprake van benauwdheid en luchtwegvernauwing. Er is sprake van aanvallen van
kortademigheid, tijdens zo’n aanval is sprake van hoesten en opgeven van sputum (slijm). De oorzaak
is meestal een allergie. Bij astma is dus sprake van luchtwegvernauwing. Deze wordt niet enkel
veroorzaakt door een allergenen, maar dit is vaak wel de aanzet. Door allergenen vindt een
allergische reactie en de productie van IgE antilichamen plaats. Dit zorgt voor bronchiale obstructie.
Er zijn ook niet-allergische stimuli, waaronder kou of stoffen als rook en parfum. De allergische
reactie zorgt er namelijk voor dat de longen overgevoelig worden voor prikkels. Deze reacties dragen
samen bij aan de bronchiale obstructie, maar ook contractie van de gladde spiercellen, oedeem en
slijmsecretie. De belangrijke prikkels die een allergische reactie kunnen veroorzaken:
1. Allergeeninhalatie.
2. Virusinfecties.
3. Fysische prikkels als mist en koude lucht.
4. Geforceerde ademhalingsbewegingen als inspanning, hyperventilatie en lachen.
5. Chemische prikkels, waaronder SO2, NOx, ozon, citroenzuur, ether, ammonia, rook en stof.
6. Farmacologische prikkels, zoals door inhalatie van histamine, metacholine, carbachol
(acetylcholine), prostaglandine F2α, serotonine en leukotriënen C4 en D4.
,Allergenen zijn meestal lichaamsvreemde eiwitten en glycoproteïnen, deze zijn niet voorspelbaar op
grond van de structuur. Ze kunnen wel ingedeeld worden in verschillende groepen, als inhalatie-
allergenen, voedingsallergenen, toxines en chemicaliën of geneesmiddelen. Voorbeelden van
inhalatie-allergenen zijn huisstofmijt, gras- en boompollen, schimmels en dierepitheel. Onder de
voedingsallergenen vallen onder andere melk, kippeneiwit, pinda’s, vis en schaaldieren. Voorbeelden
van toxines zijn wespen- en bijengif en een voorbeeld van chemicaliën of geneesmiddelen is
penicilline.
Wanneer een allergeen wordt
ingeademd differentiëren T0-cellen
naar TH2-cellen. De differentiatie gaat
onder invloed van een antigen
presenterende dendritische cel, deze
cel presenteert het antigen aan de
CD4+-cellen. Deze veroorzaken de
differentiatie van T0-cellen naar TH2-
cellen. De TH2-cellen zorgen ervoor
dat B-cellen in IgE-producerende cellen differentiëren, dit gaat onder invloed van verschillende
cytokines, met name IL-4. Ook IL-13 speelt een rol bij de activatie. B-cellen scheiden dan
immunoglobulines (IgE) uit, die de Fcε-receptoren op mestcellen kunnen activeren. Geactiveerde
mestcellen laten verschillende mediatoren vrij als cytokines, histamine en leukotrinen. Deze
mediatoren kunnen een allergische reactie induceren. Er is sprake van een vroege reactie en een late
reactie. De vroege reactie wordt veroorzaakt door het samentrekken van de spieren, de late respons
wordt veroorzaakt door de luchtwegontsteking die optreedt. Direct na de allergeeninhalatie treedt
de vroege respons op, na een uur of 6 treedt de late respons op. IgE kan ook eosinofielen activeren,
deze eosinofielen worden ook aangetrokken door IL-5 wat onder invloed van de TH2-cel wordt
geproduceerd.
Na activatie van de mestcel door antigenen worden via verschillende routes mediatoren vrijgemaakt
die een ontstekingsreactie of constrictie van de spieren als gevolg hebben. Voorbeelden zijn het
archidonzuurmetabolisme (hierbij komen prostaglandines en leukotrinen vrij, zorgt voor contractie
van de spieren) en gentranscriptie (hierbij komt onder andere TNF-α vrij wat verschillende
ontstekingsreacties in gang kan zetten). Verder is calcium van belang in de mestcel, dit kan zowel
gentranscriptie activeren als dat histamine exocytose plaatsvindt, de inhoud van granulen wordt dan
vrijgegeven zodat histamine wordt vrijgelaten.
Luchtwegobstructie
Luchtwegobstructie kan in meerdere vormen voorkomen. Bij astma wordt door remodelling de
spierlaag en bindweefsellaag verdikt, deze verdikte lagen zorgen ervoor dat er minder lumen
beschikbaar is om lucht door te laten. De verdikte spierlaag zorgt er verder voor dat de constrictie
veel heftiger optreedt dan voorheen. De ontsteking zorgt ervoor dat de epitheelcellen meer slijm
produceren, wat ook de doorstroom van lucht bemoeilijkt.
Er zijn veel mechanismen die bijdragen aan luchtwegobstructie. Allergenen zorgen dus voor
productie van IgE, activatie van de mestcellen zorgt dan voor release van histamine, leukotrinen en
prostaglandines. Deze zorgen direct voor samentrekken van de luchtweg (vroege respons).
Ontstekingsmediatoren als leukotriënen, TNF-α, IL-4 en IL-5 zorgen voor activatie van eosinofielen,
wat zorgt voor een ontstekingsreactie (late respons). Er wordt ook eotaxine geproduceerd, deze stof
trekt eosinofielen aan. Als reactie op een ontsteking wordt eotaxine geproduceerd door zowel de
epitheelcellen als spiercellen als fibroblasten. Dit gebeurt onder invloed van IL-4, IL-13 en TNF-α dat
door de mestcellen wordt geproduceerd, maar ook onder invloed van IL-4 en IL-13 dat door de TH2-
cel wordt geproduceerd. Dit zorgt dus voor een vergroting van de ontsteking. De eosinofielen kunnen
, door zuurstofradicalen en
eosinofielperoxidase voor
hyperreactiviteit zorgen,
aangezien ze de zenuwen direct
kunnen activeren. Bij
hyperresponsiviteit is er sprake
van een verhoogde en een
versnelde reactie, normaal is er
op een stimulus van bijvoorbeeld
methacholine een contractiele
respons, bij patiënten met
hypersensitiviteit treedt bij een
lagere concentratie een gelijke
contractie op. Verder zal
eenzelfde concentratie
metacholine leiden tot een
versterkte respons, dit wordt hyperreactiviteit genoemd. Er is bij hyperresponsiviteit (astmatische
respons) dus sprake van zowel hypersensitiviteit als hyperreactiviteit.
De spieren worden ook door de neuronen geactiveerd, hierbij is acetylcholine betrokken. Via
activatie van de nervus vagus kan acetylcholine via de M3-receptoren contractie op de gladde
spiercellen induceren. Deze neuronale activatie ontstaat vanuit het epitheel en kan ook worden
geactiveerd door niet-allergische stimuli. In de luchtwegen zijn de M2 (presynaptisch) en de M1 en
M3-receptoren (postsynaptisch) aanwezig. De M2-receptor remt de release van acetylcholine.
Acetylcholine is betrokken bij de slijmproductie van epitheelcellen (M1) en de contractie van gladde
spieren (M3). Ook in de ganglia zijn muscarinereceptoren aanwezig. Een agonist van de M1-receptor
is McN-A-343, een agonist voor de M2-receptor is pilocarpine en voor de M3-receptor is geen sprake
van een specifieke agonist. Een antagonist van de M1-receptor is pirenzepine, antagonisten van de
M2-receptor zijn gallamine, AF-DX 116 en methoctramine en antagonisten voor de M3-receptor zijn
4-DAMP en hexahydrosiladfenidol. Wanneer er in een orgaanbad gallamine wordt toegevoegd komt
bij hogere concentraties steeds meer acetylcholine vrij, aangezien de twitches steeds hoger worden.
Dit is logisch, aangezien de autoinhibitie door M2 geremd wordt. Bij een zeer hoge concentratie
gallamine wordt de reactie verminderd, dit wordt veroorzaakt doordat gallamine in zeer hoge
concentraties minder specifiek is, het zorgt van via antagonisme van de M3-receptor voor relaxatie.
Wanneer de M2-receptor goed functioneert wordt de afgifte van acetylcholine geremd. Wanneer er
sprake is van een dysfunctie wordt steeds meer acetylcholine afgegeven. Normaal gesproken worden
de zenuwen geactiveerd door de M1-receptor, dit zorgt voor afgifte van acetylcholine. Dit gaat op de
M3-receptor zitten, wat zorgt voor contractie. Eosinofielen zorgen via MBP voor remming van de M2-
receptor, wat ervoor zorgt dat er steeds meer acetylcholine wordt afgegeven, wat de spieren steeds
meer activeert.
De nonadrenerge noncholinerge activatie (eNANC) gaat via neurokinine A (NKA). Dit werkt via de NK-
receptor en zorgt voor contractie van de spieren. Deze receptoren zijn aanwezig op verschillende
plekken. De receptoren voor neurokinines zitten op de zenuwcellen die de luchtwegen innerveren en
de spiercellen daarvan. Ook activeren ze de vaten, en zorgen dus voor slijmsecretie. Voorbeelden van
NANCs zijn VIP en NO. Deze stoffen remmen de acetylcholine vrijgifte en remmen de contractie van
de spier. NO komt tot stand door NO synthase. Het wordt geproduceerd uit de omzetting van L-
arganine in L-citrulline en NO. Dit gebeurt onder invloed van calcium, wat NO synthase in het
endotheel en neuronen activeert. De release van NO uit het epitheel zorgt voor relaxatie op de
spieren via de activatie van guanylylcyclase wat zorgt voor omzetting van GTP in cGMP. cGMP zorgt
voor relaxatie en een verlaging van de calciumconcentratie. Contractiele agonisten zorgen voor een