Toxicologie - Hoorcolleges
Introductiecollege
Introductie
- Toxicologie is straling, farmaceuticals, cosmetica etc. wat gevaarlijk is voor mens, dier en
milieu
- Cursus focust op mens
Voorbereiden tentamen
- Zelftesten voor elk hoofdstuk, staan op bb
o Komen niet terug in tentamen, zijn kennisvragen
- Learning objectives waaruit je kunt halen wat belangrijk is
- Oefententamen op di 14 maart 09:00-13:00, hebt 60 min de tijd
o Do 16 maart bespreken we het tentamen
- Woon alle wc’s en hc’s bij
- Schrijf op kladblaadje de key points
Assessment
- Di 14 maart tussen 09:00-10:45
- Telt voor 5% mee
- Schrijft een assessment met een case en lever je in op blackboard
- Mag overleggen met medestudenten
Research proposal
- Telt voor 40% mee, waarvan …
o Schrijft je onderzoeksidee; 20%
o Presentatie van experimentele opzet; 20%
o Peerfeedback; 10%
o De geschreven proposal; 50%
- Moet ook een zelfreflectie en groepsevaluatie. Als duidelijk minder dan 80% moeite is
gedaan voor deze opdracht, heb je geen cijfer en de cursus niet gehaald
,Voorbereiding hoorcollege 1: Prinicples of Toxicology
Hoofdstuk 1 en 2
Algemene informatie
- Toxicologie betekent ‘bow poison’
- Toxicologie is de studie van negatieve effecten van chemische, physical of biologische agents
op levende organismen
- Het bepaalt waarom en hoe chemicaliën toxisch zijn
- Verschil van farmacologie: daar studeren ze de voordelige effecten van deze agents
- Je hebt de LD50-waarde = de dosis waar 50% van de dieren overlijden. Wordt vaak gebruikt
om de toxiciteit te meten, maar is niet algemeen toepasbaar
- Chemicaliën kunnen carcinogene, neurobehavioral of teratogene effecten hebben op
dosissen die niet meteen een acute of immediate toxiciteit produceren
- Andere factoren als leeftijd, genetica, dieet en onderliggende ziekten kunnen ook invloed
hebben op de susceptibility van de negatieve effecten
o Deze kunnen niet included worden in een LD50
Onderverdeling Toxicologie subdiciplines
- Mechanistische toxicologie
o Onderzoekt de cellulaire, biochemische en moleculaire mechanismen van
chemicaliën, hoe die chemicaliën hun negatieve effecten uitvoeren
o Data kan worden gebruikt om verschillen tussen soorten te identificeren en de
individuele variatie
- Beschrijvende toxicologie
o Identificeert het gevaar van compounds, dus het intrinsieke vermogen van een
compound om schade te veroorzaken
o Het risico wordt bepaald door de blootstelling aan een intrinsiek schadelijke stof te
onderzoeken. Met andere woorden: de kans dat een gevaar tot uiting komt
- Regulatory (regelgevende) toxicologie
o Wegen het bewijs van mechanistische en beschrijvende toxicologie af en bepalen de
veilige blootstellingniveaus en beschermende maatregelen om de schadelijke
effecten te voorkomen
Onderverdeling Toxicologen werkveld
- Forensische toxicologen analyseren de biologische monsters op de aanwezigheid van
gifstoffen, waaronder drugs
- Klinische toxicologen bepalen het effect van toxische verbindingen, specifiek op mensen
- Milieu toxicologen bestuderen de schadelijke effecten van chemische, biologische en fysische
agents op alle levende organismen in ecosystemen
Belangrijke aspecten om te onthouden
- Niet alle effecten zijn onomkeerbaar: er bestaan herstelmechanismen om nadelige effecten
tegen te gaan!
- Sommige effecten treden alleen plaatselijk op, terwijl andere effecten systemisch zijn. De
locatie hangt af van de toxicokinetiek en het metabolisme (H5 en H6)
- Toxiciteit treedt mogelijk niet onmiddellijk op bij blootstelling; carcinogenese en
neurodegeneratie zijn voorbeelden van vertraagde toxiciteit
, - Een individu kan zich aan de blootstelling aanpassen door aanpassingen te maken in de
activiteiten van de transporter of de reactiviteit van de receptoren. Dit leidt tot tolerantie
voor toekomstige schadelijke effecten. Bovendien kunnen complexere, multifactoriele
reacties optreden (waaronder allergie, H12), waarbij het adaptieve immuunsysteem wordt
geactiveerd
- Idiosyncratische reacties kunnen ook worden aangeduid als complexe bijwerkingen en
hebben te maken met individuele factoren zoals genetische aanleg, als gevolg van
polymorfismen
- Blootstelling gebeurt bijna nooit aan één enkele stof; de meeste blootstellingen bestaan uit
mengsels van chemische stoffen die de reactie van andere chemische stoffen kunnen
versterken
Blootstelling
- Gevaar komt pas tot uiting bij voldoende blootstelling
- Men kan via verschillende wegen worden blootgesteld;
o Inslikken, absorptie door de huid, injectie (bvb insectenbeet), inademing
- Frequentie en duur van de blootstelling zijn ook van invloed; eenmalige blootstelling is
misschien niet van belang, maar herhaalde of langdurige blootstelling wel
- De leeftijd van het blootgestelde individu kan bepalend zijn voor het schadelijke resultaat.
Denk aan blootstelling als foetus of een ouder persoon
Dosis-responsie relatie
- Een dosis-responsie-relatie (DRR) beschrijft de respons weer op een continue schaal, wat
betekent dat de omvang van de respons toeneemt met een toenemende dosis
- Deze relaties worden gebruikt om een specifiek biologisch proces te identificeren en te
evalueren, zoals het effect van een compound op een bepaalde enzymactiviteit
- Een compound kan meerdere dosis-responsie-relaties hebben, afhankelijk van het
biologische proces wat wordt onderzocht
- Een kwantitatieve DRR beschrijft de respons in een populatie. Bij een bepaalde dosis zal een
groep individuen reageren met een negatief resultaat, anderen niet. De responsiefrequentie
zal een Gaussische verdeling laten zien, met gevoelige individuen aan de onderkant van de
dosering en resistente individuen aan de bovenkant
- Wanneer relaties cumultief worden weergegeven, is een simoïde curve te zien
Farmacokinetische modellen
- Om veilige doses voor de blootstelling aan chemische stoffen te bepalen en om de dosering
voor klinische proeven bij de ontwikkeling van geneesmiddelen vast te stellen, is een
vergelijking van de doses bij verschillende soorten noodzakelijk
- Bij vergelijking van het lichaamsgewicht weegt de rat 350x minder dan een mens, het konijn
47x minder en de hond 12x minder
- Zijn vrij grote verschillen; lichaamsoppervlakte lijkt een betere benadering dan het
lichaamsgewicht. De rat heeft een 51x kleiner lichaamsoppervlakte dan de mens, konijn 13x
en hond 3.2x
- Een vergelijking tussen dieren en mensen op basis van lichaamsgewicht en oppervlakte
volstaat niet, aangezien andere biologische en fysieke parameters verschillen tussen de
diersoorten (basaal metabolisme, hartslag, bloedstroom, etc.)
- Een nauwkeurige vergelijking tussen soorten kan worden gedaan door gebruik te maken van
farmacokinetische modellen die rekening houden met deze factoren (H7)
, Monotone en niet-monotone curves
- Er wordt aangenomen dat de meeste toxische stoffen een monotone respons veroorzaken =
toenemende dosis zorgt voor steady toename of afname van respons
- In de meeste gevallen kan een drempeldosis worden vastgesteld waaronder geen schadelijk
effect te verwachten valt. De nauwkeurigheid van een drempelwaarde hangt af van de
gevoeligheid van de meting van een bepaald schadelijk effect
- Sommige verbindingen (vooral genotoxische) hebben geen theoretische drempelwaarde,
aangezien één contact al voldoende kan zijn om later in het leven een schadelijk effect kan
veroorzaken
- Er bestaan ook DRRs die niet-monotoon zijn, dit kunnen verschillende vormen zijn. Er wordt
aangenomen dat de weefselspecifieke receptoren en cofactoren de receptorselectiviteit en
de feedbackloops de vorm verklaren van deze curven
o U-vorm: wordt gezien voor essentiële nutriënten als vitaminen en essentiële
sporenelementen als zink en selenium. Sommige toxische stoffen kunnen bij een lage
dosis juist gunstige of stimulerende effecten hebben, dit verschijnsel heet hormesis
Voorbeeld: blootstelling aan lage doses van straling die DNA-
herstelmechanismen actief houdt, terwijl hogere doses kanker veroorzaken
o Hormoonontregelaars: hebben schadelijke effecten bij zeer lage doses én hogere
doses
NOAEL en LOAEL
- Zoals eerder aangegeven kan een DRR worden gebruikt om een veilige dosis vast te stellen
waaronder geen schadelijk effect te verwachten valt
- De drempelwaarde wordt gedefinieerd als “de hoogste dosis die geen schadelijk effect
veroorzaakt”. Toxicologen gebruiken vaak de term NOAEL (no observed adverse effect level)
- Het LOAEL is de laagste dosis waarbij een significant schadelijk effect wordt waargenomen =
laagst waargenomen schadelijk effectniveau
- Zowel NOAEL als LOAEL worden bij risicobeoordeling gebruikt om een veilig
blootstellingsniveau te extrapoleren
- Een compound heeft een hogere potentie wanneer een lagere hoeveelheid nodig is om
hetzelfde effect te verkrijgen
- De werkzaamheid definieert de omvang van het effect: een hogere werkzaamheid betekent
dat een hoger maximaal schadelijk effect kan worden waargenomen
Werkingsmechanisme identificeren
- Door het werkingsmechanisme te identificeren kan een toxicoloog bepalen;
o Waar toxische effecten zullen optreden
o Hoe deze effecten tot stand komen
o Welke cellulaire gevolgen interacties zullen hebben
o Wat de bijdrage van bepaalde orgaankenmerken is
o Welke herstelmechanismen dit proces zouden kunnen tegengaan
o Wat het klinische gevolg zal zijn
- Toxicokinetische processen (zoals absorptie, distributie, metabolisme en excretie) bepalen
waar en in welke vorm een toxische stof bij het doelwit terechtkomt (H5 en H6)
- Toxicodynamiek zijn de moleculaire interacties en de daaropvolgende celdisfunctie (H3 en
na H8) (receptorbinding, zet cascade aan de gang bvb)
