- 6 kennisclips antibioticagebruik (antimicrobial stewardship,
veterinair antibioticumbeleid, wetgeving rondom
antibioticumbeleid, AMU monitoring humaan, AMU monitoring
IC02-01 veterinair, AMR monitoring veterinair)
- WVAB richtlijn antibioticakeuze
Kennisclip 1
Voorbereiding -
Sinds ~1980 is er een schaarste aan nieuwe anitibioticumontwikkeling → discovery void / innovation gap. Antimicrobi
Investeren in antibiotica is onwenselijk voor farmaceuten, omdat het doel juist is om zo min voor te al
schrijven i.v.m. resistentieontwikkeling. stwardship
Antibiotica worden niet alleen gebruikt om infectie te bestrijden, maar maken ook veel medische
procedures mogelijk, zoals transplantaties, open hart operaties, immunomodulatie, etc.
Wanneer bij het toedienen van antibiotica de concentratie boven de
MIC (Minimal Inhibitory Concentration) stijgt, kunnen ‘wildtype’
bacteriën niet verder groeien, maar mutanten mogelijk wel. Binnen de
mutant selection window (MSW) vindt selectie van mutanten plaats.
Concentraties boven de MPC (Mutant Preventive concentration)
zorgen ook dat ongevoelige bacteriën/mutanten niet overleven.
Antibiotica met een lange halfwaardetijd, waarbij de concentratie zich
langer in het MSW begeeft, selecteren hierdoor ook langduriger op
resistentie.
Pathogene bacteriën die resistentie ontwikkelen worden mogelijk door het immuunsysteem opgeruimd,
waarmee ook de resistentie verloren gaat.
Tijdens antimicrobiële therapie kunnen ook commensale bacteriën antibioticumresistentie ontwikkelen.
Deze worden niet opgeruimd door het afweersysteem. Na afloop van de therapie kunnen deze resistente
bacteriën weer uit de populatie verdwijnen (geen selectievoordeel meer), of persisteren. Horizontale
transmissie van resistentiegenen via plasmiden kan tussen bacteriesoorten plaatsvinden, waardoor deze
resistente commensalen een risico vormen voor het overdragen van resistentie aan pathogene bacteriën.
Het dogma ‘maak de antibioticumkuur af’ leidt door langdurige blootstelling juist tot
resistentieontwikkeling. De therapie dient niet langer te duren dan nodig is om de infectie te bedwingen.
Transformatie is het proces waarbij een bacterie genen opneemt van dode bacteriën uit de Kennisclip 2
omgeving. Dit vormt een additionele route van horizontale (resistentie) gentransfer. -
Antimicrobi
Het (standaard)gebruik van antibiotica in productiedieren kan leiden tot het ontstaan van ‘superbugs’,alzoals
methicilline resistente Staphylococcus aureus (MRSA) & extended spectrum becta lactamase producerende stwardship
enterobacterales (ESBL). ESBL komt voor bij enterobacterales: gramnegatieve familie waaronder o.a.
Salmonella, E. coli, Yersinia pestis, Klebsiella, Shigella, Proteus, Enterobacter, Serratia en Citrobacter vallen.
Een rapport van de gezondheidsraad wees ESBLs aan als de grootste bedreiging voor de humane
gezondheid. Als reactie hierop werd het gebruik van nieuw ontwikkelde antibiotica bij dieren volledig
verboden. Daarnaast mogen 3e & 4e generatie cefalosporines uitsluitend worden ingezet voor individuele
zieke dieren. Colistine, beta-lactams, fluoroquinolonen & aminoglycosiden worden alleen nog op basis van
een antibiogram in individuele dieren ingezet.
De WVAB richtlijn classificatie van veterinaire antimicrobiële middelen deelt alle antibiotica in als 1e, 2e of
3e keuze. Er zijn ook 1e, 2e of 3e keuze middelen voor GD die verboden zijn voor voedselproducerende
dieren.
1e keuze middelen zijn werkzaam voor de indicatie & hebben geen specifiek negatief resistentie
inducerend effect → mogen opgenomen worden in bedrijfsplan.
Voor 2e keuze middelen moet je kunnen onderbouwen waarom je dit middel wil inzetten. Een ABG is
hiervoor uitermate geschikt als onderbouwing, maar ook een (bedrijfs)historie van resistentie of het falen
,van eerdere therapieën kan gelden. Ze mogen alleen bij uitzondering tijdelijk in een bedrijfsplan worden
opgenomen.
Voor 3e keuze middelen moet een bacteriologisch onderzoek op het individuele dier inclusief ABG worden
gebruikt als onderbouwing. Ze zijn enkel voor individuele dieren en mogen niet in een bedrijfsplan.
De richtlijnen focussen zich hoofdzakelijk op:
1. ESBL producerende gram- bacteriën, en
2. Macrolide resistente campylobacter (hoofdzakelijk afkomstig uit pluimvee).
Niet-langwerkende macroliden zijn voor de meeste diersoorten 1e keuze. Voor pluimvee zijn deze 2e keuze,
vanwege risico op resistentie in Campylobacter. Langwerkende macroliden zijn voor alle diersoorten 2e
keuze.
Alle 3e keuze middelen zijn:
- Alle 3e & 4e generatie cefalosporines.
- Alle fluoroquinolonen
- Humane antimicrobiële middelen die volgens cascade worden toegepast (in GD).
Antimicrobiële middelen opgenomen in EU 2022/1255 zijn voorbehouden voor mensen en mogen niet
(ook niet na BO/ABG) worden ingezet!
Na het afnemen voor monsters voor het BO ABG mag je alvast met een 3e keuze middel starten, maar de
therapie dient onderbroken te worden indien blijkt dat een 1e keuze middel ook effectief is. Starten met
een 1e keuze middel en op basis van ABG wisselen naar een 3e keuze middel heeft echter de voorkeur.
De KNMvD richtlijn TAM (Toepassing Antimicrobiële Middelen) stelt dat een antibioticumkuur mag worden:
- Verkort, als
o Er volledig klinisch herstel is opgetreden, en
o Op basis van de verwekker/het verloop geen recidief verwacht wordt.
- Verlengd, als
o Er nog geen klinisch herstel is opgetreden, en
o Op basis van het herstel en eventuele gevoeligheidsbepaling te verwachten is dat het middel
effectief is.
Kennisclip 3
In de wet ‘Besluit Diergeneeskundigen’ staat vastgelegd voor welke middelen een
-
gevoeligheidsbepaling moet worden uitgevoerd.
Antimicrobi
al
Houders van voedselproducerende dieren mogen kleine hoeveelheden antibiotica in bezit hebben/houden,
stwardship
en deze toepassen onder toezicht en eindverantwoordelijkheid van een dierenarts. Voorwaarde hiervoor is
dat er een één op één relatie met een dierenarts is, en dat er een bedrijfsgezondheidsplan en een
bedrijfsbehandelplan is, waarin veelvoorkomende bedrijfsgebonden problemen zijn opgenomen. De
hoeveelheid middelen aanwezig op het bedrijf is maximaal voor 15% van het aantal gehouden dieren (dus
geen koppelbehandeling mogelijk!). Ook moet de dierenarts minstens jaarlijks het bedrijf bezoeken.
Voor kleine bedrijven, zoals kinderboerderijen, mag een kleine hoeveelheid antibiotica in bezit worden
gehouden, maar alleen op voorwaarde dat de dieren nooit voor consumptie worden gebruikt.
Andere dierhouders mogen alleen diergeneesmiddelen in bezit hebben die op dat moment zijn
voorgeschreven voor een patiënt, en mogen deze toedienen zoals voorgeschreven door een dierenarts.
De ATC code (Anatomical Therapeutic Chemical classification) is gekoppeld aan een geregistreerd Kennisclip 4
-
geneesmiddel en diens indicatie, en hangt af van het doelorgaan (A), therapeutisch doel (T) en de
chemische groep (C). Verder wordt het gevolgd door een stofnummer (1 letter + 2 cijfers). Antimicrobi
al
stwardship
Het gebruik van geneesmiddelen wordt gekwantificeerd met de defined daily dose (DDD): de gemiddelde
hoeveelheid stof die per dag wordt toegediend.
Er kan vervolgens gemonitord worden door de totale hoeveelheid voorgeschreven stof te delen door het
doseringsschema → bijv. 70mg totaal voorgeschreven, doseringgschema – 1x/week 10mg → 10/7 = 1,43
mg/DDD → totaal voorgeschreven is 70/1,43 = 49 DDD (= 7 weken therapie).
,Om geneesmiddelgebruik in een populatie te kwantificeren wordt het aantal afgeleverde
geneesmiddelverpakkingen vermenigvuldigd met het aantal DDD’s van 1 verpakking, om zo het aantal
DDD’s/jaar te berekenen. Het aantal DDD’s wordt gerelateerd aan het aantal dagen dat de populatie heeft
geleefd in die periode (inwonerdagen) → gemiddeld aantal inwoners in een jaar × 365 dagen.
De verkregen informatie wordt gepubliceerd in de Nethmap, en voor veterinair geneesmiddelgebruik in de
MARAN. Antibioticumgebruik in Europa wordt centraal verzameld in de Antimicrobial Consumption
Database.
Kennisclip 5
Voor de identificatie van de werkzame stof wordt gedaan middels de ATC vet, vastgesteld door de -
WHO. Antimicrobi
al
Bij dieren wordt de hoeveelheid geneesmiddel gemeten aan de ‘behandelde hoeveelheid dier’ in kg. Jestwardship
kijkt
hoeveel geneesmiddel per jaar aan een bedrijf is afgeleverd, en zet dit per geneesmiddel om naar hoeveel
kg dier hiermee behandeld kan worden. Dit aantal wordt gedeeld door de populatie waarin het middel is
toegepast × het gemiddelde levensgewicht van zo’n dier op het bedrijf.
𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑘𝑔 (×𝑑𝑎𝑔𝑒𝑛) 𝑑𝑎𝑡 𝑏𝑒ℎ𝑎𝑛𝑑𝑒𝑙𝑑 𝑘𝑎𝑛 𝑤𝑜𝑟𝑑𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑒𝑒𝑛 𝑗𝑎𝑎𝑟 𝑚𝑒𝑡 𝑑𝑒 𝑔𝑒𝑙𝑒𝑣𝑒𝑟𝑑𝑒 𝑚𝑖𝑑𝑑𝑒𝑙𝑒𝑛
De formule is: 𝐷𝐷𝐷𝐴 =
𝑎𝑎𝑛𝑎𝑙 𝑘𝑔 𝑑𝑖𝑒𝑟 𝑑𝑎𝑡 𝑔𝑒𝑚𝑖𝑑𝑑𝑒𝑙𝑑 𝑎𝑎𝑛𝑤𝑒𝑧𝑖𝑔 𝑖𝑠 𝑜𝑝 ℎ𝑒𝑡 𝑏𝑒𝑑𝑟𝑖𝑗𝑓 𝑖𝑛 𝑑𝑎𝑡 𝑗𝑎𝑎𝑟
Elke veehouderij heeft een eigen Defined Daily Dose Animal (DDDAF), wat overeenkomt met het gemiddeld
aantal dagen dat een gemiddeld dier op dat bedrijf met antibiotica is behandeld.
Voor heel Nederland wordt de DDDANAT (NAT → nationaal) berekend: het gemiddeld aantal dagen dat een
gemiddeld dier van een sector met antibiotica is behandeld.
De SDa (diergeneesmiddelenautoriteit) verzamelt de gegevens en analyseert deze. Op basis hiervan levert
de SDa drempelwaarden (benchmarkwaardes) → de dierhouder dient te proberen zijn antibioticumgebruik
onder deze drempelwaarde te houden/krijgen. De NVWA gebruikt dezelfde gegevens om bij groot
antibioticumgebruikers het bedrijf of de dierenarts nader te inspecteren.
De ‘JIACRA’ reports geven een geïntegreerde analyse van antibioticumgebruik en antibioticumresistentie in
mens en dier. Nederland bevindt zich, wat betreft diergeneeskundegebruik, midden tussen andere EU
landen.
Kennisclip 6
Het grote deel van ESBL bacteriën in mensen is -
afkomstig van mensen, en is niet te herleiden tot Antimicrobi
bacteriën in dieren of in voedsel. al
stwardship
Ondanks dat dieren niet de grootste ESBL bron zijn
bij mensen, is inperken van antibioticumgebruik nog
steeds raadzaam omdat ESBL bacteriën ook infecties
in dieren kunnen veroorzaken.
In de meeste diersectoren is een grote daling in
antibioticumgebruik opgetreden sinds 2007.
De mate van resistentie binnen deze sectoren volgt de
dalende trend van antibioticumgebruik.
, WVAB Richtlijn
AB keuze
Voor het tentamen moet je de stoffen in de WVAB richtlijn kennen, inclusief classificatie en
onderbouwing van deze classificatie. Ook moet je weten of het breed- of smalspectrum is, en wat de
belangrijkste bacteriën zijn die bestreden worden.
De WVAB richtlijn is van toepassing op alle diersoorten en vormt de basis voor diersoortspecifieke
richtlijnen & formularia.
1e keuze middelen zijn
Penicillines & Cefalosporines (beta-lactams) variëren in selectie op ESBL/AmpC → stoffen apart ingedeeld.
• 1e keuze door gebrek aan invloed op het voorkomen van ESBL/AmpC-producerende organismen:
o smalspectrum penicillines (penicilline-G (benzylpenicilline), penicilline-V
(fenoxymethylpenicilline), penethamaat-hydrojodide)
o semisynthetische penicillines (nafcilline, cloxacilline)
• 2e keuze door potentiële resistentievorming:
o Aminopenicillines (ampicilline, amoxicilline, amoxicilline-clavulaanzuur)
o 1e & 2e generatie cefalosporinen (cefapirine, cefalexine, cefadroxil, cefalonium)
De 1e & 2e generatie cefalosporinen hebben de voorkeur boven aminopenicillinen, indien beide een optie
zijn.
Macroliden hebben geen invloed op ESBL/AmpC-resistentie ontwikkeling, maar zijn voorkeurstherapie voor
legionella, campylobacter en MDR-salmonella infecties. Niet-langwerkende macroliden zijn voor de meeste
diersoorten 1e keuze. Voor pluimvee zijn deze 2e keuze, vanwege risico op resistentie in Campylobacter.
Langwerkende macroliden zijn voor alle diersoorten 2e keuze.
Aminoglycosiden zijn allemaal 2e keuze omdat ze worden ingezet tegen ESBLs.
Colistine (Polymyxine E) mag alleen ingezet worden indien andere 2e keuze middelen niet werkzaam zijn.
Ze mogen enkel worden ingezet voor GI-infecties met E. coli. Dit is omdat ze gebruikt worden, net als de
aminoglycosiden, tegen ESBL infecties in mensen. Daarnaast is colistineresistentie plasmidegebonden, en
kan zo onder verschillende Enterobacterales soorten worden verspreid.
Quinolonen zijn 2e keuze, terwijl fluoroquinolonen 3e keuze middelen zijn.
Carbapenems, glycopeptiden, oxazolidonen, daptomycine, mupirocine & tigecycline worden als ‘last-
resort’ middelen gereserveerd voor humaan gebruik en mogen volgens de WVAB nooit bij dieren worden
toegepast, ook niet via de cascaderegeling.
Voor chlooramfenicol, dapson, dimetridazol, metronidazol, ronidazol en nitrofuranen inclusief
Furazolidon geldt een verbod op gebruik bij voedselproducerende dieren.
