COLLEGE 2 HORMONEN, DE STRESS RESONS EN ZIEKTE
NICOLAIDES, N.C., KYRATZI, E., LAMPROKOSTOPOULOU, A., CHROUSOS, G.P., &
CHARMANDARI, E. (2015). STRESS, THE STRESS SYSTEM AND THE ROLE OF GLUCOCORTICOIDS.
NEUROIMMUNOMODULATION, 22(1-2), 6-19. DOI: 10.1159/000362736 PUBMED LINK:
HTTP://WWW.NCBI.NLM.NIH.GOV/PUBMED/25227402
ARTIKEL OVER STRESS, HET STRESS SYSTEEM EN DE ROL VAN GLUCOCORTICOÏDEN
Alle levende organismen moeten reageren op vele ongewone extrinsieke of intrinsieke stressvolle stmuli, de
stressoren, die voortdurend ons complexe interne evenwicht, genaamd homeostase, uitdagen. De term stress
wordt gebruikt om een toestand van bedreigde of waargenomen als bedreigde homeostasis te defniëren. Om
te reageren op deze bedreigde homeostase hebben organismen een zeer geavanceerd systeem ontwikkeld, het
stress-systeem, dat de juiste centrale en perifere neuro-endocriene reactes biedt. Als deze adapteve
responsen ontoereikend, excessief of langdurig zijn, kunnen ze ernstge nadelige efecten hebben op vitale
fysiologische functes, zoals groei, metabolisme, circulate, voortplantng en de ontstekings- / immuunrespons.
Het stresssysteem functoneert door de gecoördineerde actvering van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)
-as en de locus caeruleus (LC)/ norepinephrine (NE) - autonoom zenuwstelsel. Glucocortcooden, de
eindproducten van de HPA-as, zijn van cholesterol afgeleide moleculen die hun pleiotrope genomische en niet-
genomische werkingen uitoefenen via de glucocortcoode receptor (GR), een alomtegenwoordig tot expressie
gebrachte transcriptefactor, die de stressrespons in hoofdzaak beonvloedt.
Termen in het stress- systeem, gedefnieerd door Selye
General adaptaton of stress syndroom: De aandoening bij ernstg zieke patënten die zich presenteren met
veel voorkomende klinische manifestates als gevolg van ernstge
en langdurige adaptatereactes.
Heterostats: Stabiliteit door verandering
Eustress: Aangenamere gevoelens en menselijk groei/ontwikkeling op
emotoneel en intellectueel niveau
Distress: Alle stressvolle omstandigheden die tot ernstge pathologische
aandoeningen hebben geleid
Glucocortcooden: Oefenen een sterke ontstekingsremmend efect uit op de stress-
respons
Het stress- systeem
Centrale en perifere componenten van het stresssysteem hebben verschillende groepen neuronen, die met
elkaar interageren. Het stresssysteem actveert het mesocortcale en het mesolimbische dopaminerge
beloningssysteem, terwijl het remmende input van deze systemen ontvangt.
Het stresssysteem actveert ook de centrale kern van de amygdala, die deelneemt aan het genereren van angst
en woede: na actvate stmuleert de centrale kern van de amygdala het stresssysteem, waardoor een positeve
terugkoppeling van de regulatorische feedback wordt gevormd.
Cortcotropin Releasing Hormone (CRH), Arginine Vasporessin (AVP) en Norephinephrine (NE) spelen een
belangrijke rol in het centrale zenuwstelsel. En NE, epinefrine en de glucocortcooden worden beschouwd als de
uiteindelijke efectormoleculen van het perifere stresssysteem.
De HPA- as
De HPA-as bestaat uit stmulerende en negateve feedbackloops die de actviteit regelen. Deze
neuroendocriene as bestaat uit drie verschillende anatomische loci: de paraventriculaire kernen (PVN) van de
hypothalamus, de hypofyse en de bijnierschors (zie plaatje hieronder). CRH bereikt de voorkwab van de
hypofyse en bindt aan de producte en afgife van adrenocortcotroop hormoon (ACTH) door G-eiwit-
gekoppelde receptor om genexpressie te induceren. Glucocortcooden, de eindproducten van de HPA- as zijn
1
, steroode hormonen en werken voornamelijk op de hypothalamus en de hypofyse, waardoor een negateve
feedbacklus op de secrete van CRH en ACTH wordt gevormd. Deze negateve feedbackmechanismen lijken te
worden gemedieerd door niet-genomische snelle glucocortcood-actes. Glucocortcooden zijn van cholesterol
afgeleide hormonen, die een fundamentele rol spelen bij het onderhouden van rust en stressgerelateerde
homeostase.
Genomische en niet-genomische glucocortcoode actes
Bij mensen bevindt het hGR-gen zich op de korte arm van chromosoom 5 en bestaat het uit 10 exons. De
translate van hGRa-mRNA zou kunnen beginnen vanaf acht alternateve plaatsen door middel van ribosomaal
lek scannen of ribosomaal rangeren, waarbij acht functoneel verschillende isovormen worden geproduceerd.
Het totaal van zesten hGR- en hGRb-isovormen kan mogelijk 256 homo- of hetero-dimeren vormen om het
glucocortcoode-signaal te transduceren met in de doelwitcellen, waarbij de vereenvoudigde cortcood-
signaleringsroute wordt omgezet in een zeer stochastsch systeem (Stochastc = opeenvolgende rij van
assistallige gebeurtenissen).
Binnen de doelwitcel is de niet-geligeerde hGRa voornamelijk gelokaliseerd in het cytoplasma van cellen die
een groot mult-eiwitcomplex vormen met de chaperon heat shock-eiwiten 90 en 70, evenals andere eiwiten,
zoals de immunoflinen (zie fguur). Dit moleculaire complex beonvloedt de actviteit van het RNA-polymerase II
en de hulpfactoren ervan, waardoor initate van het transcriptonele proces van talrijke op glucocortcoode
reagerende genen wordt vergemakkelijkt.
De transcriptefactor 'cardiale locomotorische outputcyclus kaput' (CLOCK) is een nieuwe partner van GR en
katalyseert de acetylering van lysineresidu's in het scharniergebied van de receptor, wat leidt tot een
verminderde gevoeligheid voor glucocortcooden. Door CLOCK gemedieerde acetylate was hoger in de ochtend,
wat leidde tot een verminderde gevoeligheid voor glucocortcooden. Daarentegen was hGRa 's nachts minder
geacetyleerd met KLOK, wat resulteerde in een verhoogde gevoeligheid van weefsels voor glucocortcooden.
Het CLOCK-systeem en de HPA communiceren met elkaar op meerdere signaleringsniveaus; daarom kunnen
alle omstandigheden die hun moleculaire communicate verstoren leiden tot de ontwikkeling van het metabool
syndroom. Mensen die worden blootgesteld aan jet-vertragingen en nachtdiensten hebben vaak een verhoogd
risico op het ontwikkelen van symptomen en tekenen van chronische hypercortsolemie, zoals obesitas,
insulineresistente, dyslipidemie en hypertensie, die de cardiale klinische manifestates van het metabool
syndroom vertegenwoordigen.
Naast de hierboven beschreven genomische actes, suggereert accumulerend bewijs dat glucocortcooden
sommige van hun pleiotrope actes binnen enkele seconden of minuten kunnen induceren. Afgezien van hun
korte tjdsbestek vereisen deze glucocortcood-actes geen hGRa-gemedieerde transcripte / translate en
worden ze ook wel 'niet-genomisch' genoemd en kunnen ze voorkomen in verschillende systemen, waaronder
het neuro-endocriene, cardiovasculaire en immuunsysteem. Bijvoorbeeld:
De onmiddellijke onderdrukking van ACTH-uitscheiding uit de voorkwab van de hypofyse door
glucocortcooden
De glucocortcoode-geonduceerde snelle toename van de frequente van prikkelende post-synaptsche
potentalen in de hippocampus
De snelle en voorbijgaande daling van de bloeddruk in verband met een gelijktjdige toename van
coronaire en cerebrale bloedstroom bij patënten met een hartnfarct of beroerte.
De snelle remming van T-celreceptorsignalering door verstoring van het T-celreceptorcomplex.
Het sympathische systeem speelt een belangrijke rol door het bijniermerg in de 'vecht- of vluchtreacte' door
alle circulerende adrenaline en sommige van de NE af te scheiden. Het parasympathische systeem
antagoniseert of ondersteunt sympathische functes door respectevelijk hun actviteit te verhogen of te
verminderen.
De adapteee reacte op stress
De eerste golf begint binnen enkele seconden en omvat:
Verhoogde afgife van epinefrine en NE uit het sympathisch zenuwstelsel;
2
