COLLEGE 5 ARE WE OUR GENES?
OTTE, C., MCCAFFERY, J., ALI, S. & WHOOLEY, M.A. (2007). ASSOCIATON OF A SEROTONIN
TRANSPORTER POLYMORPHISM (5-HTTLPR) WITH DEPRESSION, PERCEIVED STRESS, AND
NOREPINEPHRINE IN PATIENTS WITH CORONARY DISEASE: THE HEART AND SOUL STUDY.
AMERICAN JOURNAL OF PSYCHIATRY, 164(9), 1379-1384
DE ASSOCIATIE TUSSEN DE 5HTLPR EN DEPRESSIE, WAARGENOMEN STRESS EN
EPINEFRINE BIJ PATIËNTEN MET HART- EN VAATZIEKTEN
Het serotonine of 5-HT (5-hydroxytryptamine) systeem speelt een belangrijke rol in stemmings- en
angststoornissen. De serotonine transporter (5-HTT) faciliteert de reuptake van 5-HT uit de synaptsche spleet.
De transcripte van het serotonine transpoter gen wordt beïnvloed door een functonele polymorfsme (5-
HTTLPR). Het korte allel van de 5-HTTLPR polymorfne verlaagt waarschijnlijk de expressie van de serotonine
transporter en verlaagt de serotonine uptake in lymfoblast cellen en trombocyten. Het korte allel bestaat uit 14
herhalingen en de lange uit 16 herhalingen.
De onderzoeksvraag: Uit andere studies blijkt dat het s allel (korte allel) interacteert met stressvolle
gebeurtenissen in het voorspellen van depressie in gezonde proefpersonen. De verwachtng hier is dat in een
groep met chornisch zieke proefpersonen een direct efect van 5-HTTLPR op depressie wordt gevonden.
Methode: Er werd een cross- sectonele studie uitgevoerd naar de associate tussen 5-HTTLPR (gemeten door
polymerase chain reacton = PCR /) en depressie, grotere waargenomen stress (beide onderzocht met
vragenlijsten) en meer uitscheiding van norepinefrine in het urine
Resultaten: 17% van de proefpersonen is homozygoot voor het s allel (s/s genotype), 52% is heterozygoot (s/l
genotype) en 31% is homozygoot voor het l allel (lange allel) (l/l genotype). De korte allel van de 5-HTTLPR is
geassocieerd met meer depressie, waargenomen stress en meer norepinefrine bij patinten met coronair
lijden.
Conclusie: Dit wil zeggen dat patinten met het s allel meer kans hebben op de bovengenoemde factoren. Ook
blijkt uit andere studies dat de patinten met coronair lijden en het s allel minder goed reageren op SSRI’s en zij
meer bijwerkingen hebben dan patinten met het l allel, dus de prognose voor het coronair lijden mogelijk ook
slechter is.
BUSH, W.S. & MOORE, J.H. (2012). CHAPTER 11: GENOME- WIDE ASSOCIATION STUDIES. PLOS
COMPUTATIONAL BIOLOGY, E1002822. DOI: 10.1371/JOURNAL.PCBI.1002822
STUDIES NAAR GENEN EN ASSOCIATIES MET ZIEKTEN
Een centraal doel van de menselijke genetca is het identfceren van genetsche risicofactoren voor gewone,
complexe en voor zeldzame ziekten. Het genoom brede associatestudie (GWAS) meet en analyseert DNA-
sequentevariates van over het menselijk genoom in een poging genetsche risicofactoren te identfceren voor
ziekten die veel voorkomen in de populate. Het uiteindelijke doel van GWAS is om genetsche risicofactoren te
gebruiken om voorspellingen te doen over wie het risico loopt en om de biologische onderbouwing van
ziektegevoeligheid voor het ontwikkelen van nieuwe prevente- en behandelstrategiein te identfceren. Het
begrijpen van de biologische basis van genetsche efecten zal een belangrijke rol spelen bij het ontwikkelen
van nieuwe farmacologische therapiein.
Farmacogenetca heef het doel om DNA-sequentevariates te identfceren die zijn geassocieerd met
medicijnmetabolisme en werkzaamheid evenals nadelige efecten. Het bepalen van de juiste dosis van een
geneesmiddel voor elke patint is belangrijk en wordt verondersteld gedeeltelijk te worden gecontroleerd door
1
, genen. Dit type genetsche test heef geleid tot een nieuw veld met de naam personalized medicine dat tot
doel heef de gezondheidszorg aan individuele patinten aan te passen op basis van hun genetsche
achtergrond en andere biologische kenmerken.
De moderne eenheid van genetsche variate is het single nucleotde polymorfsme of SNP. SNP's zijn
enkelvoudige basenparen veranderingen in de DNA-sequente die voorkomen met hoge frequente in het
menselijk genoom. Voor genetsche studies worden SNP's meestal gebruikt als markers van een
genoomgebied, waarvan de overgrote meerderheid een minimale impact heef op biologische systemen. SNP's
kunnen echter functonele gevolgen hebben, waarbij ze aminozuurveranderingen veroorzaken, veranderingen
in mRNA-transcriptestabiliteit en veranderingen in transcriptefactor-bindingsafniteit. SNP's hebben meestal
twee allelen, wat betekent dat er binnen een populate twee vaak voorkomende basepair-mogelijkheden zijn
voor een SNP-locate. De frequente van een SNP wordt gegeven in termen van de kleine allelfrequente of de
frequente van het minder algemene allel.
Zeldzame genetsche aandoeningen (zoals CF) worden grotendeels veroorzaakt door uiterst zeldzame
genetsche varianten die uiteindelijk een nadelige verandering in de eiwitfuncte veroorzaken, wat tot de
ziektetoestand leidt. Varianten met een dergelijke lage frequente in de populate worden soms mutates
genoemd. Cystc fbrosis (en de meest zeldzame genetsche stoornissen) kan worden veroorzaakt door
meerdere verschillende genetsche varianten binnen een enkel gen. Een van de grootste successen van de
menselijke genetca was de identfcate van meerdere mutates in het CFTR-gen als de oorzaak van cystsche
fbrose. Dit werd bereikt door genotypering van families die getrofen zijn door cystsche fbrose met behulp
van een verzameling genetsche markers in het hele genoom en door te onderzoeken hoe die genetsche
markers in meerdere families segregeren met de ziekte. Deze techniek, linkage-analyse genaamd, werd
vervolgens met succes toegepast om genetsche varianten te identfceren die bijdragen aan zeldzame
aandoeningen zoals de ziekte van Huntngton. Bij toepassing op meer algemene aandoeningen, zoals
hartaandoeningen of verschillende vormen van kanker, is de linkage-analyse niet zo goed gegaan. Dit impliceert
dat de genetsche mechanismen die veel voorkomende aandoeningen beïnvloeden, verschillen van die welke
zeldzame aandoeningen veroorzaken.
Het idee dat veel voorkomende ziekten een andere onderliggende genetsche architectuur hebben dan
zeldzame aandoeningen, gekoppeld aan de ontdekking van verschillende ontvankelijkheidsvarianten voor veel
voorkomende ziekten met een hoge kleine allelfrequente, leidde tot de ontwikkeling van de algemene ziekte /
algemene variant (CD / CV) hypothese. Deze hypothese stelt eenvoudig dat veelvoorkomende stoornissen
waarschijnlijk worden beïnvloed door genetsche variate die ook gebruikelijk is in de populate. Er zijn
verschillende belangrijke vertakkingen hiervan voor de studie van complexe ziekten. Ten eerste, als
gemeenschappelijke genetsche varianten de ziekte beïnvloeden, moet de efectgroooe (of penetrante) voor
elke variant klein zijn in verhouding tot die voor zeldzame aandoeningen. Ten tweede, als gewone allelen kleine
genetsche efecten hebben (lage penetrante), maar veel voorkomende stoornissen erfelijkheid vertonen
(erfelijkheid in families), dan moeten meerdere gewone allelen de vatbaarheid van de ziekte beïnvloeden. Deze
twee punten suggereren dat traditonele familie-gebaseerde genetsche studies waarschijnlijk niet succesvol
zullen zijn voor complexe ziekten, wat een verschuiving naar studies op basis van de bevolking tot gevolg heef.
De frequente waarmee een allel voorkomt in de populate en het risico dat dat allel oploopt voor complexe
ziektes zijn belangrijke elementen om te overwegen bij het plannen van een genetsche studie, die van invloed
is op de technologie die nodig is om genetsche informate te verzamelen en de benodigde steekproefomvang
om statstsch signifcante genetsche efecten te ontdekken.
Het spectrum van potentile genetsche efecten wordt soms gevisualiseerd en verdeeld door efectgroooe en
allelfrequentee
2
