Samenvatting HC Stofwisseling en Endocrinologie Iris Schoonderwaldt
Hoorcollege 1: Introductie
Metabologica
We breken stoffen af tot CO2. Ook komen er weer bouwstoffen vrij waar we andere dingen van
kunnen maken. Dit afbreken doen we omdat we ATP nodig hebben. Zonder energie kunnen we niks.
Chemisch gezien is het afbreken van substraten oxideren. Oxidatie is het opnemen van elektronen.
Deze gaan naar de elektronentransportketen via een carrier (NADH). Zuurstof accepteert deze
elektronen. Samen met H+ vormen ze dan H2O.
De elektronen worden gebruikt om een protonen gradiënt te maken. Deze protonen gradiënt wordt
gebruikt als energie voor de ATPase. Zo wordt ATP gegenereerd.
Energie kan niet verloren gaan. Wel kan de ene vorm van energie worden omgezet in de andere
vorm van energie. Dat is ook wat er hier gebeurt. In de elektronen zat energie. Met deze energie
werd een protonen gradiënt (ook een vorm van energie) gecreëerd. Vervolgens werd deze energie
gebruikt om de ATPase aan het draaien te krijgen (kinetische energie). Hiermee kon ATP worden
gemaakt (chemische energie).
De ATP wordt gebruikt voor anabolisme (opbouw). Hier heb je ook de bouwstoffen weer voor nodig.
De orde neemt toe (en de wanorde neemt dus af), dus moet er energie in. Je hebt ook veel
elektronen nodig. Deze komen van NADPH. Het verschil tussen NAD en NADP is miniscuul (één klein
fosfaatgroepje). Maar het verschil is blijkbaar groot genoeg, waardoor enzymen onderscheid kunnen
maken.
Stofwisseling betekend de ene stof omzetten in de ander. Maar kan dit met alle stoffen?
• Koolhydraten kunnen worden omgezet in vetzuren (maar andersom niet!)
• Aminozuren kunnen worden omgezet in vetzuren (maar andersom niet!)
• Koolhydraten kunnen in aminozuren worden omgezet (alleen de niet-essentiële). Andersom
kan ook (gedeeltelijk). Maar denk wel aan glucogene/ketogene aminzuren!
1
,Samenvatting HC Stofwisseling en Endocrinologie Iris Schoonderwaldt
Vetzuren worden uit acetyl-CoA gemaakt. Het zit nu alleen in het mitochondrium, en
vetzuursynthese gebeurt in het cytosol. Hoe krijg je acetyl-CoA dan naar buiten? Als citraat! Dit kan
wel naar buiten, en in het cytosol wordt citraat dan weer omgezet in acetyl-CoA en oxaalacetaat. Via
malaat en pyruvaat kan oxaalacetaat weer terug naar binnen.
Je hebt 3 belangrijke substraten voor de gluconeogenese (maken van glucose uit niet-koolhydraat
precursors):
• Lactaat
• Glycerol
• Spiereiwit
• (Propionaat (alleen herkauwers))
Daarom kun je geen glucose maken uit vetzuren en een deel van de koolhydraten. Vetzuren en
ketogene aminozuren worden afgebroken tot acetyl-CoA, en hier kan geen glucose van worden
gemaakt.
Van pyruvaat kun je niet meer terug naar
fosfoenolpyruvaat (PEP). Je moet dan een
hele omweg maken. Via pyruvaat
carboxylase maak je oxaalacetaat. Dit wordt
malaat, en kan het mitochondrium uit. Dit
wordt weer omgezet in oxaalacetaat, en dit
wordt PEP. Vanaf hier kun je weer naar
boven.
Alleen reacties met een negatieve delta G
kunnen spontaan verlopen. Reacties met
een positieve delta G kunnen dus niet
spontaan verlopen. Maar als je zo’n reactie
koppelt aan een reactie met een nog
negatievere delta G, kan hij toch spontaan
verlopen. Daarom lopen opbouw- en
afbraakprocessen vaak via verschillende
paden.
2
,Samenvatting HC Stofwisseling en Endocrinologie Iris Schoonderwaldt
Hoorcollege 2: Het koolhydraat metabolisme
Belangrijke vragen
• Hoe WEET je pancreas wanneer er insuline uitgescheiden moet worden?
• Hoe WEET je lever wanneer hij glucose uit het bloed mag opnemen en glycogeen mag
opslaan?
Metabole mogelijkheden voor glucose
• Glycolyse → ‘energie’ productie
• PPP → NADPH + ribose-5-P
• Opslag voor ‘slechte tijden’:
o Glycogeen in lever en spier
o Vet (via acetyl-CoA → vetzuren → TAG)
Glucose in de lever
Na een maaltijd komt glucose binnen, en
insuline stimuleert dan glycogeenvorming.
Daarnaast stimuleert insuline de glycolyse,
waardoor er acetyl-CoA wordt gemaakt. Hiervan
kunnen evt. ook weer vetzuren worden
gemaakt, waaruit dan weer TAG (triacylglycerol)
wordt gemaakt in de levercel. Dit TAG wordt via
VLDL (very low density proteins) naar het
vetweefsel getransporteerd.
Als je aan het vasten bent gaat alles via de
omgekeerde weg. Er wordt glucagon afgegeven,
wat de gluconeogenese stimuleert. Glycogeen wordt dan afgebroken en de lever gaat glucose aan
het bloed afstaan. In het vetweefsel wordt lipase actief. TAG wordt afgebroken tot vetzuren, welke
aan het bloed afgegeven. Deze binden nu aan albumine.
Er zijn drie transport mechanismen voor lipiden door het bloed:
• VLDL voor endogeen vet
• Vetzuren uit vetweefsel aan albumine
• Chylomicronen voor exogeen vet
Bij een hoge glucose-concentratie in het bloed:
Bij een hoge glucose concentratie in het bloed zou
het handig zijn als dit wordt opgenomen. In spier- en
vetcellen krijg je dan een versnelling van het glucose-
transport door de celmembraan d.m.v. translocatie
en activering van GLUT-4 (glucosetransporter) o.i.v.
insuline.
GLUT-4 transporters zitten in een vesicle in de cel. Als
insuline bindt aan de insulinereceptor gebeurt er van
alles in de cel. De vesicles versmelten dan met de
celmembraan, waardoor er opeens wel
glucosetransporters op het celmembraan zijn. En als
insuline weer verdwijnt van de receptor, worden de
glucosetransporters weer opgenomen.
3
,Samenvatting HC Stofwisseling en Endocrinologie Iris Schoonderwaldt
We weten nu dat spier- en vetcellen alleen glucose
opnemen als de concentratie hoog is. Dit weten ze
door insuline. Maar hoe weten de β-cellen van de
pancreas dat ze insuline moeten gaan uitscheiden?
Glucose wordt via een glucosetransporter (GLUT-2) de
β-cel van de pancreas in getransporteerd. Je wilt alleen
bij hoge concentraties glucose transporteren, dus de
affiniteit van de receptor voor glucose moet laag zijn
(dus een hoge KM). Door de glycolyse en oxidatieve
fosforylering krijg je een grote hoeveelheid ATP. Dit
ATP remt een ATP-gevoelig kalium kanaal. Daardoor
krijg je een verandering in de membraanpotentiaal,
waar het calcium kanaal weer gevoelig voor is. Deze
gaat open, waardoor er calcium de cel in stroomt. In de
cel liggen vesicles met insuline klaar, welke onder invloed van calcium worden uitgescheiden.
Hoe wordt glycogeen gemaakt?
Uit glucose wordt glucose-6-fosfaat gemaakt. Dit wordt weer omgezet in glucose-1-fosfaat. Samen
met UTP wordt hier weer UDP-glucose van gemaakt. Dit is een geactiveerd glucose. Dit kan nu
reageren met de glycogeenstaart.
Glycogeen is een vertakt molecuul. Glycogenine (G in de afbeelding) is als het ware het beginpunt. In
glycogeen heb je zowel α-1,4 bindingen en α-1,6 bindingen. De α-1,4 bindingen worden gemaakt
door glycogeen synthase. Dit is eigenlijk gewoon verlenging van het molecuul. De vertakkingen (α-1,6
bindingen) worden gemaakt door het branching enzyme. Een stuk van ca. 7 glucose-eenheden wordt
verplaatst naar de 6-OH groep van een glucose-residu van dezelfde of een naburige keten.
Gevolgen van branching:
• Het glycogeen wordt beter oplosbaar
• Er ontstaan veel meer eindstandige
glucose-residuen
➔ Verhoging van de snelheid van glycogeen
synthese en -afbraak
4
,Samenvatting HC Stofwisseling en Endocrinologie Iris Schoonderwaldt
Hoe wordt glycogeen afgebroken?
Glycogeen fosforylase zorgt voor de afbraak van
glycogeen. Het enzym haalt steeds één glucose
van glycogeen af, en zet dit samen met een
fosfaat groep om tot glucose-1-fosfaat. Glycogeen
fosforylase kan alleen niet helemaal tot de
vertakking werken. Transferase verplaatst de
laatste eenheden naar een andere keten, zodat
fosforylase daar weer verder kan.
Als je bij de opbouw een branching enzyme nodig
hebt, heb je bij de afbraak natuurlijk een
debranching enzyme nodig. Dit is α-1,6-
glucosidase. Deze knipt de α-1,6 binding van
glycogeen. Dit laatste vertakkingsmolecuul komt gewoon als glucose vrij, en niet als glucose-1-
fosfaat.
Glucose-1-fosfaat wordt door fosfoglucose isomerase omgezet in glucose-6-fosfaat. Dit kan door
glucose-6-fosfatase in glucose worden omgezet, waarna de glucose het bloed in kan.
Opslag van glycogeen in de lever dient dus om andere organen van glucose te voorzien. Voor de lever
zelf is glucose geen belangrijk brandstof.
Glycogeen in de spier is voor eigen behoefte. Tijdens vasten wordt dit dus niet aangesproken. Dit
komt omdat de spier geen glucose-6-fosfatase heeft. Hij kan uit glucose-6-fosfaat dus geen glucose
maken.
Hoe wordt glycogeen opbouw uitgezet en glycogeen afbraak aangezet?
Het glycogeen fosforylase moet in de lever actief worden als er glucagon in de buurt is, en in de spier
moet het actief worden als er adrenaline door je aderen giert. Deze stoffen binden op een receptor
aan de buitenkant van de cel. Je krijgt dan een conformatieverandering van je receptor aan de
binnenkant van de cel. Adenylaat cyclase wordt dan actief, en zet ATP om in cAMP. cAMP activeert
proteïne kinase A. Deze fosforyleert op zijn beurt glycogeen synthase. Glycogeen synthase wordt dan
inactief. Er wordt dan geen glycogeen meer aangemaakt.
Nu moet glycogeen fosforylase nog worden geactiveerd. Ook dit wordt gedaan door het enzym te
fosforyleren. Dit wordt gedaan door fosforylase kinase (welke op zijn beurt is geactiveerd door het
proteïne kinase A dat ook glycogeen synthase inactiveerde).
Glucose heeft ook nog een
invloed op dit systeem. Als er
veel glucose is, bindt dit aan de
glycogeen fosforylase. Dit wordt
dan een goed substraat voor de
proteïne fosfatase, waardoor de
fosforylase weer wordt
gedefosforyleerd (en dus wordt
geïnactiveerd). En dit is precies
wat je wilt als er veel glucose is.
Glycogeen afbraak is dan niet
meer nodig.
5
, Samenvatting HC Stofwisseling en Endocrinologie Iris Schoonderwaldt
In spieren heb je bovendien activering van de glycogeen afbraak door calcium-ionen. Dit komt omdat
fosforylase kinase niet alleen actief wordt door fosforylatie door proteïne kinase A, maar ook door
Ca2+ binding. Gezamenlijke activatie leidt dus tot een volledig actief fosforylase kinase.
Maar waarom is maakt cAMP niet gewoon glycogeen synthase inactief en glycogeen fosforylase
actief? Dat lijkt een stuk simpeler. Dit is echter niet zo. Het voordeel van dit mechanisme is dat je een
biochemische versterker hebt. Actief adenylaat cyclase kan een heleboel cAMP maken. Deze kunnen
op hun beurt proteïne kinase activeren. En dit kan ook weer een heleboel fosforylase kinases
activeren. Met een klein beetje substraat krijg je een grote reactie.
Regulering van glycolyse en gluconeogenese in de lever: de rol van hexokinase, PFK en
pyruvaat kinase
• Hexokinase
o Negatieve feedback door G-6-P (glucose-6-fosfaat)
• PFK (fosfofructokinase) = key-enzym van de glycolyse
o + AMP, Pi
o – ATP, citraat, H+
o Die spier reageert vooral op AMP en ATP. In de lever zijn deze schommelingen niet
zo groot, want deze reageert meer op glucoseniveaus.
• Pyruvaat kinase
o + feed forward door FBP (fructose-1,6-bifosfatase)
o – ATP, alanine, cAMP
De rol van fructose-2,6-bifosfaat (F-2,6-BP)
In de lever wordt er vanuit fructose-6-fosfaat fructose-2,6-bifosfaat gemaakt. Deze omzetting vindt
plaats m.b.v. fosfofructokinase 2 (PFK2). Samen met fructose-2,6-bifosfatase (FBP2) is dit één enzym.
We noemen dit een tandem enzym. Gefosforyleerd is het een fosfatase, en gedefosforyleerd is het
een kinase.
6
