Immunologie Research en Kliniek
Immunologische interacties en B cel research 08/01/2018
Innate immuunrespons
Aspecifiek, snel, cellen liggen al klaar in je weefsels. Macrofagen,
dendritische cellen, mestcellen. Infectie -> fagocytose door
macrofagen -> cytokines en cheomkines -> ontsteking.
Ontsteking kan ook richting eigen cellen, bijv. bij reuma.
Vloeistoffen, eiwitten en antistoffen lekken naar het weefsel
vanuit de bloedbaan.
Macrofagen: komen via diapedese in het weefsel, monocyten worden dan macrofagen. Ze
differentiëren door binding van TLR met PAMPs op bacteriën. Receptoren gaan aan, TFs zorgen voor
veranderde genexpressie, hierdoor worden chemokines en cytokines gemaakt om andere cellen met
chemokine receptoren aan te trekken via chemotaxis. Dan is hij in het mature stadium (effector
functies).
Pattern recognition receptors (PRR): verschillende soorten, doen allemaal hetzelfde.
Herkennen PAMPs. TLRs zijn een voorbeeld. Zitten op macrofagen
Chemotaxis: van monocyten en neutrofielen, via een gradiënt. Deze cellen hebben
chemokine receptoren die binden aan de chemokines, door het gradiënt reizen ze richting de
macrofagen die de chemokines uitscheiden. De cel reist naar de kant waar hij chemokines
heeft gebonden. Aan de achterkant laat hij los.
Complement: Eiwitten die geactiveerd worden in een infectiegebied. Complement eiwit wordt
gesplitst en daarmee geactiveerd en kan andere eiwitten activeren. C3 eiwit wordt door C3
convertase gesplitst in C3a en C3b, a=oplosbaar (chemokine) en C3b gaat op het pathogeen zitten.
Lichaamseigen cellen hebben eiwitten die complement inactiveren om zichzelf te beschermen.
- Porievorming (MAC): Doden pathogenen rechtstreeks door een porie te vormen.
Membrane attack complex, C6-9 + C5b zorgen samen voor porievorming. Natrium stroomt
naar binnen Kalium naar buiten. Cel lyseert.
- Chemotaxis: C3a en C5a trekken fagocyterende cellen aan
- Opsonisatie: C3b op bacterie plakken. Helpt fagocyterende cellen, die hebben c3b
receptoren, dat bindt bacteriën met c3b gebonden.
Klassieke pad: C2a en C4b worden afgesplitst en op het membraan van het pathogeen
geplaatst. C3b gaat op C2a en C4b zitten. Wordt door macrofaag herkend via C3b receptor.
C1q bindt pathogeen, of antigen op pathogeen.
Regulatie: uitzetten, terugbrengen naar
homeostase. Rode bloedcellen hebben regulatie
eiwitten, bij mutaties worden ze gelyseerd door
eigen complement systeem.
DAF/CD55 bindt C3b waardoor C3 convertase
niet actief kan worden. Membraan
gebonden.
CR1/CD35 bindt C3b en inactiveert hem.
Membraangebonden
Factor H: oplosbaar, bindt membraan met
siaalzuur en inactiveert C3b.
1
,Verworven immuunrespons (Specifiek maar langzamer)
Dendritische cellen: vormen een brug tussen het innate en acquired immuunsysteem. Ze gaan naar
de lymfeknopen om signalen af te geven aan naïeve CD4+ en CD8+ T-cellen. Ze worden geactiveerd
door TLRs en kunnen door veranderde eiwitexpressie migreren. Zijn APCs en migreren met de
antigenen (pathogeen) gebonden naar de lymfen.
Geeft 4 signalen aan T-cel: CD40, MHCII, cytokines en CD80/CD86
Chemotaxis van DCs, T-cellen en B-cellen naar lymfen: CCL21 wordt uitgescheiden door stromale
cellen en HEVS in de lymfen, dendrieten migreren naar de lymfeknopen omdat zij een CCR-7-
receptor voor CCL21. DCs scheiden CCL18 en CCL19 uit om T-cellen en B-cellen aan te trekken naar
de lymfeknoop. B-cellen scheiden dan CXCL13 uit om meer B-cellen aan te trekken.
Antigen presenting cells (APC): Dendrieten, macrofagen en B-cellen. Hebben TLRs op hun
membraan. APCs nemen antigenen van een pathogeen op en reizen naar de lymfen om T-cellen die
specifiek zijn voor dat antigen te stimuleren om een Th1/2/3/ etc. te worden die het best werkt op
dat pathogeen.
Toll-like receptors (TLRs): op de APC herkennen verschillende pathogene elementen zoals PAMPs
(antigenen) en geven verschillende APC-differentiatie en respons.
T cell response: T-cellen reizen van het beenmerg naar de thymus en genereren daar random T-cel
receptor genen. Elke cel maakt maar 1 soort receptor die maar 1 antigen kan herkennen. Na klonale
selectie reizen de mature T-cellen naar de lymfen via de HEVs, daar worden ze geactiveerd door
antigenen op APCs, dan vindt klonale expansie plaats en als er genoeg T-cellen zijn worden ze
effector cellen en reizen ze naar de plek van infectie om het pathogeen met dat antigen te vinden en
te doden. Niet-geactiveerde T cellen verlaten de thymus via de cortical sinus.
Effector T-cells: leven kort,
Memory T cells: sommige T cellen worden memory cells, die blijven langer leven maar
hebben wel IL-7, IL-15 en MHC nodig om te delen.
Klonale selectie: Autoreactieve T-cellen worden eruit gegooid in de thymus door klonale selectie. T-
cellen snuffelen aan dendritische cellen tot ze MHC en antigenen kunnen binden. Immature T-cellen
die eigen MHC herkennen overleven, die eigen antigenen herkennen gaan in apoptose. Voor B-cellen
gebeurt dit in het beenmerg. Als zij door de selectie heen komen migreren ze naar de lymfen.
Positieve selectie: Of eigen MHC wel gebonden kan worden
Negatieve selectie: Doden of anergisch maken van zelf reactieve receptoren (reageren op eigen
antigenen) of verkeerd gebonden receptoren.
Allergie: activatie van mestcellen, eosinofielen en basofielen door IgE crosslinking.
Sensibilisatie: eerste contact activeert B cellen tot IgE productie, bindt mestcellen (Th2 hulp).
Elicitatie: Tweede contact met allergeen crosslinkt IgE op mestcellen -> degranulatie+allergie
2
, Signalen van APC aan T cel
1. Tcel receptor + MHC: Activatie als TCR MHC herkent.
2. Costimulatie: CD40 op dendriet, CD28 op T-cel. Deel-signaal. Als hij dit tweede signaal niet
krijgt wordt hij anerg gemaakt, dit is bij autoreactieve Tcellen die toch door de selectie zijn
gekomen. Dendrieten nemen verschillende stoffen op,
waardoor costimulatie door opname van een pathogeen en
lichaamseigen stoffen kan zorgen voor autoreactieve T-
cellen. Dit is normaal je zekerheidsmechanisme.
3. Geeft T-cel aan wat voor T-cel het moet worden: Th1, 2,
17, FH en reg of Cytotoxische T cel. Er wordt met de TCR
gecheckt of het goede antigen wordt gepresenteerd.
Combinatie van TLR activatie geeft verschillende cytokines.
Herkenning van een parasiet geeft bijv. Th2 respons.
Th1: IFN-gamma expressie voor helpen bij killing
van intracellulaire bacteriën en tumoren.
Activatie door: IL-12
Produceert: IL-2, dit helpt cytotoxische T-cellen bij memory.
Th2: maakt interleukines IL om eosinofielen, basofielen en plasmacellen te helpen om
parasieten te doden en antistoffen te vormen.
Th17: maakt IL-17 om neutrofielen te activeren, doden van schimmels.
Activatie door: TGF-Beta + IL-1 + IL-6
Produceert: IL-17
Tfh: gaan naar de B-cel follicles om B cellen te helpen antistoffen te maken
Treg: inhibeert T-cel activatie. Bij lage costimulatie wordt het signaal plat gelegd.
Activatie door: TGF-Beta + IL-10 + lage costimulatie -
Memory T cellen:
Activatie door: IL-7 + IL-15
4. Inductie van homing: migratie door chemokine receptoren en chemoattractants.
Immunologische synaps: nauw contact tussen T cel en APC. Heeft cSMAC (midden, met TCR) en
pSMAC (buiten, met actine) domeinen. Naïeve T-cellen die antigenen en MHC herkennen overleven
vanwege de immunologische synaps. APC (dendriet) gaat nauw tegen T-cel aanzitten voor
costimulatie en cytokines.
Regulatie: via apoptose van autoreactieve cellen en afwezigheid van signaal 2
Humoraal: via het bloed
3
