Chapter 1 ‐ History and Scope of Toxicology
Toxicology dates back to the earliest humans, when humans had to distinguish
edible from “not safe to eat”. Animal venom and plant extracts have been
used for ages for hunting, warfare and assassination on the one hand and
for preventive, therapeutic and stimulant effects on the other hand. The
founder of modern toxicology, Paracelsus (1493‐1541), stated: “What is there
that is not poison? All things are poison and nothing (is) without poison. Solely
the dose determines that a thing is not a poison.” Each individual is exposed
to many potentially toxic agents in everyday life, e.g., therapeutic drugs,
cleaning products, pesticides, environmental contaminants, toxic ingredients
of plants or animals. The toxic effect depends not only on the nature of
the toxicant, but also on exposure, on characteristics of the individual
exposed, e.g., race, gender, age, health status, nutritional status, and on
previous exposures. The dose (i.e., the amount of toxicant exposed to), the route
of exposure (inhalation, ingestion, dermal, iv), and the timing of exposure
(acute, long‐term, single or repeated dose) are equally important in determining
the toxic effect. Toxicity depends on the concentration of the toxicant at the
target site and is influenced by the distribution of the toxicant toward or
away from the target organ and by biotransformation and excretion. At
their target sites toxicants interact with target molecules, e.g., proteins,
lipids, DNA. The molecular interaction perturbs cellular function or structure
and may trigger adaptation and repair mechanisms. When adaptation and
repair fail, a toxic effect may become apparent.
The key to toxic effects, and thus toxicology, is the understanding of basic
mechanism of action of potentially toxic compounds. Knowledge of the
mechanism of action of a toxicant allows a toxicologist to assess the risk of
an adverse health effect caused by exposure to a certain dose of that toxicant.
The outcome of such a risk assessment can be used to formulate research
questions to restrain uncertainties in risk and can lead to immediate risk
mitigation measures. Next to assessing the health risk of exposure to toxicants,
the effective communication of risks to the general public and scientific world
is another important role of toxicologists. Mass media frequently report on
human health risks resulting from exposure to toxic compounds in food or
from the environment, particularly following specific incidents. Examples from
the Dutch media are the use of pesticides in flower bulb cultivation, dioxin
contamination of milk, eggs and meat, the toxicity of exhaust fumes from
diesel and aircraft engines, and incidents in chemical plants such as ChemiePack
in Moerdijk.
Toxicology ‐ the study of adverse effects of chemical or physical agents
on living organisms ‐ is a discipline that requires the integration of
scientific concepts from many disciplines with practical experience and may
be unique in this regard. Toxicology requires highly specific expertise, whether it
be to conduct toxicological science or for applied toxicology in everyday life.
,Chapter 2 - Principles of Toxicology
Chapter 2 introduces the different areas of toxicology and the classification of
adverse effects. The main topic of this chapter deals with how the dose of a
toxicant relates to its toxic effect, i.e., the relationship between dose and
response or the dose-response curve. Various types of dose-response curves and
factors determining their shapes are considered. Dose-response curves provide
indicators for toxicological risk assessment. The fundamental aspects of dose-
response curves are crucial for understanding any
toxicological issue that will be addressed in later chapters.
Objectives The student:
- is aware of and familiar with the different areas in
toxicology and basic societal issues of toxicology.
Er zijn verschillende gebieden binnen de toxicologie. De
mechanische toxicologie kijkt naar de manier waarop
toxines werken. Ze kijken naar de onderliggende
moleculaire mechanismen waarop toxines invloed hebben.
Regulatoire toxicologie gaat over het maken van
voorschriften voor de samenleving. Welke stoffen zijn veilig en in welke dosis? De
maatschappij moet daarvan op aan kunnen, maar het moet ook economisch
haalbaar zijn. Bij descriptieve toxicologie worden de effecten beschreven.
Dieren worden blootgesteld aan een stof en vervolgens wordt er gekeken naar
wat er gebeurt. Er zijn ook nog andere gebieden, zoals forensische, klinische en
milieu-gerelateerde toxicologie.
- is able to classify major types of adverse or toxic effects.
Een sterke associatie tussen de blootstelling aan een stof en het optreden van de
uitkomst suggereert een causaal verband. Het is belangrijk om te onderzoeken of
de gevolgen echt gerelateerd zijn aan de chemische
stof.
Het verband tussen blootstelling en uitkomst moet
consistent zijn in verschillende onderzoeken en
populaties. Bij meerdere onderzoeken moet er dus
een vergelijkbaar resultaat aangetoond worden.
Een toename van de blootstelling aan de chemische
stof moet gepaard gaan met een toename van het
risico op de uitkomst. Er moet dus een dosis-respons
relatie aanwezig zijn.
De blootstelling aan de chemische stof moet
voorafgaan aan het optreden van de uitkomsten in de tijd. Het resultaat moet
dus wel veroorzaakt worden door de chemische stof.
Er moet een biologisch mechanisme zijn dat verklaart hoe de blootstelling aan de
chemische stof kan leiden tot de waargenomen uitkomst.
Het voorgestelde causale verband moet consistent zijn met wat al bekend is uit
de bestaande wetenschappelijke literatuur en kennis op het gebied. Het moet
,niet in tegenspraak zijn met bekende biologische mechanismen, fysiologische
processen of eerdere onderzoeksresultaten.
Er is ook nog onderscheid aanwezig in acute of chronische,
lokale of systemische toxiciteit. Ook is er verschil in de
locatie: neuro-, reproductie- en immunotoxiciteit.
Teratogenische effecten zegt iets over de schade die wordt
aangericht aan het nog ongeboren kind. Daarnaast zijn
sommige blootstellingen nog omkeerbaar, omdat de lever
en ook de darm in staat is om weer te herstellen. Schade
aan de hersenen is vaak onomkeerbaar. Een
idiosyncratische reacties kunnen ook worden aangeduid als
complexe nadelige effecten en omvatten individuele
factoren zoals genetische aanleg door polymorfismen. Deze
reacties zijn vaak niet te verklaren.
- can explain the importance of exposure for toxic effects.
De exposure factoren zijn:
- Magnitude
- Frequency
- Duration
- Routes of exposure
- Characteristics of exposed
population
De grootte van de blootstelling
aan een giftige stof geeft aan
hoeveel stof aanwezig is in het milieu of hoeveel wordt opgenomen. De
frequentie geeft aan hoe vaak de blootstelling optreedt; bijvoorbeeld sporadisch
of op regelmatige basis. De duur van de blootstelling geeft de lengte van tijd aan
waarin een organisme wordt blootgesteld aan een giftige stof. De route van
blootstelling kan direct zijn, bijvoorbeeld via het water, de lucht of via de grond.
Het kan ook indirect zijn door bijvoorbeeld gecontamineerd voedsel te eten, of
door overdracht van de moeder naar de foetus. Als laatste zijn de
karakteristieken van de blootgestelde populatie van belang. Het gaat om de
gezondheidsstatus, levensstijl, beroep, omgeving en gevoeligheids-factoren,
zoals leeftijd, eventuele ziektes, genetische aanleg of andere factoren.
In het figuur hierboven is te zien dat de halfwaardetijd ook van belang is. Stof A
heeft een hele hoge halfwaardetijd en daarom zal deze stof bij herhaalde
blootstelling heel snel ophopen in het lichaam. Bij de tweede toegediende dosis is
het al schadelijk. Stof C daarentegen heeft een hele lage halfwaardetijd en hier is
de stof al uit het lichaam verdwenen voordat het een schadelijk effect kan
veroorzaken.
- knows the basic assumptions underlying dose-
related effects.
Exposure gaat over de blootstellig aan de
stof, de manier waarop en de mate van
blootstelling.
, Kinetiek zegt iets over wat het lichaam doet met de
chemische stof; ADME. Absorptie gaat over de
manier waarop de chemische stof het lichaam in
komt. Dit kan via de huid, het maag-darm kanaal of
via de longen. Distributie zegt iets over de verdeling
van een geneesmiddel of een stof in het lichaam,
nadat het is opgenomen. Dit is het
verspreidingsproces naar de verschillende organen
en weefsels. Metabolisme is wat er in het lichaam
gebeurt en welke reacties er gebeuren met de
chemische stof. Bijvoorbeeld de omzetting naar een
andere stof door bepaalde enzymen. Eliminatie is
hoe het weer wordt uitgescheiden. Dit kan door de
huid door te zweten, door de longen, lever, nieren
en de darmen.
Dynamiek zegt iets over wat de stof doet met het lichaam. Wat doet het precies
als het in het lichaam is aangekomen? Het kan bijvoorbeeld de normale
celfunctie onderbreken. Het kan schade aanrichten aan DNA, eiwitten of lipiden.
Het kan reageren met zuurstof en zo een vrije radicaal vormen en leiden tot
oxidatieve stress.
Bij de dose-effect relaties wordt er gekeken naar welke dosis resulteert in een
bepaald effect. De effecten die kunnen optreden zijn de dood, orgaanschade,
mutagenese, carcinogenese en teratogenese.
- understands the nature and specific features of quantal and graded dose-
response curves.
In een dose-response relatie wordt de
dosis uitgezet tegen het effect. Door
hiervan gebruik te maken kan je zien bij
welke dosis het nog “veilig” is en
wanneer schadelijk. Het geeft de mate
van toxiciteit aan bij
verschillende doses.
Dit is een graded dose-
respons relatie. Dit geeft de gemiddelde respons weer bij
verschillende doseringen van een stof binnen de
populatie. Het meet de kwantitatieve veranderingen in
respons van individuen of organismen. Het effect
varieert in intensiteit naargelang de dosis. Je maakt gebruik van
een continue schaal.
Hiernaast is een quantal dose-respons curve te zien. Dit geeft de
verhouding weer van het aantal individuen of organismen dat een
specifiek effect vertoont bij verschillende doseringen. Het meet de
aan- of afwezigheid van een bepaalde reactie naar aanleiding van
het toedienen van verschillende doseringen van de stof. De
respons is binair, dus of het individu reageert wel, of niet. Het
zegt bijvoorbeeld iets over de aan- of afwezigheid van een ziekte,
de letaliteit of de reactie op een behandeling.
