H1/2: Hazard: inherente vermogen schade veroorzaken. Risk: kans hazard schade blootstelling. Hazard≠risk. Risk=Haz*Exp. Regtox: voorschriften. DesTox:
effecten. GradDR: DR cont scale ^dos = ^ resp. quanDR: resp popu > sens en resis indiv. NOAEL: ^conc geen effect (ND: afhank. testsitu & spreid popu.)
LOAEL: laagst conc wel effect. ^ potency: less amount voor zelfde effect. ^efficacy: ^max effect. H4: Riskmanag: protect, blnce risk&benefit, set priors &
policies, schat risk&rduction. 4staps: haz ident (In silco tox: comp mod -> chem struc.); haz charac (DR); expo assment (magnitude/freq/duur expo + waar
gaat stof heen); risk charac. ED50: dose 50% effect explained. BMD: welk resp acc? 5/10%. ^5% onacc resp. Wel genoeg popu nodig. Curve use voor
waarde- bep, conficencelimit (ND: zelf safe resp vststlln). Ref dose: safe day intake in life without risks (mg/kgBW/dag). ADI: accp day intake in life. TDI: tolrnt
day intake -> NOAEL of BMD / Uncerty Fact. (10*10). Margin of expo (MOE): RfV/Expo=MOE. MOE<10000 -> low risk. H5/6: Toxicokinetics: studie van de
beweging van giftige stoffen in het lichaam, incl ADME. Dose that makes the poison! Absorption: GItract, lung, skin, intraveneus. Stof moet over cellaag
heen. 1. Pssief diff (Ficks law -> conc beide kanten; SA; diff coeff; dikte laag). 2. Filtratie. 3. gefaciliteerde diffusie met conc mee. 4. Active transp. – ATP. 5.
Endocytose. Physicochem. Prop:size(k wel), volatiliteit(makkelijk verdampt), lipofiliel (w), ionizatie (ionised niet over membraan; non-ionised wel). pKa:
chemical (non)ionised at certain pH. Distribution: First pass metab:. Barrier: endocells + efflux tranp. Excretion: ook via haar, slijm, melk, zweet. Fecal
excr: MW >325 g/mol.Urinal excr: MW<325 g/mol. H7 toxicokin mod: wisk form
Phase 1: add or open-up polar groups (-OH, -NH2,-SH, -
ADME describe. dCin/dt=Kin*Cout-Kout*Cin. Eleminatn rate: amount remov from
COOH). –> hydrolysis, carboxylesterase; reduction, systm circ/time (Kel). ^chem -> ^elim -> fraction the same. dA/dt= -k*A. elem
carbonyl reductase; oxidtn, cytochrome halflife: t required reduce plasma conc 50%. Absorprate (Ka). Volum. of Distri: only
P450;conjugation,UDP-glucuronosyltransferase. (ER) compound in 5L blood -> Vd = 5L. ^plasm prot bind -> decreas Vd. Vd: hvl bloed
Phase 2: conjugate with endogenous hydrophilic nodig om gehele dosis in gelijke conc in bloed te hebben (L of L/kg BW). Clearance:
compounds -> sulfa/acety/glucon. (CYTOSOL) Phase 1: plasm volum geklaard/tijd. ^clear->effic remove. Bioavailib: fract dose oral/adem
Cytochrome P450: Most common phase 1 xenobiotic dat in bloed komt (0-100%). Intraveneus:100%. Area under curve. F=AUCpo/AUCiv.
Classic: 1/+ compartment. Simple + ^aannames. Empirisch: fit data to understand
enzyme, broad substrate specificity, mainly in liver
plasma profiles. One-comp: body 1 comp. Met name hydfiel comp two-compar:
microsomes, also involved in catabolism of steroids, bile central (plasm,levr, nier)&periferal (spier, vet,huid). Distrib(central -> perif) & elim
acids, vitamins, fatty acids, prostaglandins…, heme fase (Eq tussen comp en elim from centr comp). Physiologically based: orgn
comp. connect circ sys. ^complictd, ^inpt data. Proces/ mechan based. Vd: in elk
orgaan kijken; functie change; saturation transp. Nodig parameter: volume, flows,
partition coefficient, absorp, elimi rate constant, metabo en binding. H13 Stellaatcel
maakt glucogeen. Acinus. Hepatox (recpt media) door ^opname stoffen in cel en low
efflux -> accumulatie. Cholestase: low bile flow door change expr/functie transp,
obstruct&immune. Steatosis: vet levr door insul intol/ ethanol. Fibrosis: stellaatcellen
^glucogeen->litteken. Idio-syncratic: zeldzame reactie. H14 nieren uitscheid
hydrofiel. ^bloed naar cortex-> ^gevoelig tox. GFR: volum gefiltr in glomerulus/tijd.
Nefrotox: 1.schade glomerulus (Beschad filtr membr->^eiwit in urine.) 2.tubular
necrosis (Compounds in tubularcells bio-activation->necrosis. Loss tubularcells->less re-uptake->Low molec weight proteins in
urine.) 3.tubular obstruc (lumen vol immuuncellen & cast (niersteen)) 4.interstitial nephritis. H11 3 tox effects:1.low/change
synthss 2.disrupt functn 3.afbraak (hemolysis). Hypoplasia: reduced hematopoiesis bepaalde bloedcellen. Anemia: low red BC.
Aplastic anemie: low aanmaak all BC. Sideroblastische anemie: verstoorde Hb productie->ophoping Fe. Iron deficiency anemia:
bloed-armoede. Erythrocyt aanmaak door EPO(nier). Low EPO->pure
red cell aplasia. Pancetopenia: loss of (all) peripheral bloodcells Zone I: dichtbij portalvein. ^oxygen, ^antiox; bevat ferritin, maar laag
(antibiotic). Megaloblastic anemia: insufficient DNA synth-> vit B12 metab enzym. ^toxicans. Door tox en overscheiding opslag (ijzer) kan oxid
tekort. Fe2+ kan O2 goed transp. Oxid. Fe3+->methemoglobin- en schade ontstaan. Zone III: ^metab enzym (CYP P450), low
>unable O2 transp. NADH diaphorase: Fe3+->Fe2+. Korst: oxygen&antiox. Schade:^metabol en low antiox.
bloedplaat, ^Ca2+. All xenobiotic interfere with Ca2+ kan stolling tegengaan. Vitamine K->vorming stollingsfactoren. H8 carcinogen: chem, hormns, virus;
induce neoplasm. Genotox carcin.: bind&damage DNA (alle steps). Non-gentox car: change gene-expr, indrct DNA schade (tissue specific). Steps: initiation
(DNA schade zonder repair, irreversible| 1.cel G0; 2.cel niet levensvatbaar; 3.proliferatie), promotion (reversible, organ-specif, non-gentox) & progression
(irrev, gentox). Carcinogenen zijn sterk elektrofiele alkylarende molecule->vorming covalend adducten. Adduct ^halflife->^neoplasm formation.
Weefselspecifiek repair kan adducten afbreken. Lever vaak lagere halflife. Mode of action (non-gentox): oxi stres, cytotox, inflam, micRNA, immu suppr, DNA
modif. Trofic hormones->cel proliferatie. H16 neurotox: elk compound dysfunc. ZS. Gevoeligheid brein: ^energy demand->ROS;^specialised; poor
regeneration. Axonopathy: reversible; axon-target weg; hexaan-cloth, transp hinder. Myelinopathy: dik myelin; low transferspeed (reflex). Axon-target intact.
Neuronopathy: neuron dood; axon-target weg. Transmssn tox: intact, eiwitdefect. Pb: remming K, Na, Ca. Altijd kijken naar afbraak, synthese en heropname.
H22 pesticides: substantie/mix om een “pest” te voorkomen, verwijderen, afweren, ect. organofosfaten & Carbamates: rem AChE. OP: bio-activatie,
Irreversible, remming NTE -> axonopathy. Carbamates: geen bio-activ, reversibel. Pyrethroids: active Na open. Type II langer open. Snelle metabolisme. OF-
>bioactiv. (P450)&detox (PON1). OF metab/C+AChE=P-AChE-> klieving. Aging:extreme stable complex (irrev) (OP)-> P active site AChE. C is rev. ^ACh-
>hyper-excitation ¶lysis Recep. Oxime:wegvangen OF metab->restore AChE. ND: meteen na exp. Atropine: R antagonist.| OP metab remt ook NTE
delayed->axonopathy. Pyrethroids: warmbloed->snel detox. Typ2 langer Na open. H26 plant tox depend on envirnmnt fact.-> skin,GI, Cardio effect.
Venomous: verdediging; poisonous: eating. Spingif: target ZS; bv block ca kanaal. Bijen: eigen immuun systeem. Slang: polypep. Weakening tissue->gif
verspreiden. H15 in alveoli macrofagen. Asbest=naaldjes; niet op te ruimen-> rekrut immuun->ROS. <10µg
inhaleren. Particulate matter: deeltjesvormige materie in lucht. PM10=deeltjes <10µg. Kleiner PM2.5->dieper
in longen. Impacty botsen tegen wanden. Sedimentatie: PM10 zwaartekracht. Elektrostatische
afzetting: longen -; + deeltjes aangetrokken. Depositie: hvl ingeadmde stof afgzet tgn doelopp.
Kleine deeltjes 100% afzetting in lage lucht-wegen. Grote deeltjes in mond/neus. Nanodeeltjes
worden moeilijker herkend en het duurt langer voordat opgeruimd -> meer weefsel opname.
Grootte vd deeltjes bepaalt afzetting, klaring, biodistributie, retentie. H28 kleine deeltje ^opp-
volume ratio-> makkelijker in lichaam. Tox bepaalt door aantal niet massa deeltje. Inname
bepalend voor distributie. Bloed->lever. Surfactant-|lever. Opp dosis=tot massa / beschikbaar
opp van de deeltjes. H12 hypersensitivity: 1.Sensitization-> (5-14 dag) first contact->T-cel activatie + memory. 2.elicitatie: herhaald
blootstllng->activatie T-cel.| T-cel act. Altijd 2-ledig: pathogen presentatie (haptenisatie) +co-stimulatory signals (P/DAMPs) -> mature Th. ->
activ B-cel (il4 en il13)-> plasmacel->antilichaam. Haptenisatie: LMWC bindt aan eiwit/peptide. Chemicaliën passen niet in LMWC. Aromaten
makkelijk allergie (reactief). Negatieve selectie: eliminatie T-cellen die te sterke affiniteit hebben voor zelfantigenen gepresenteerd door cellen in de thymus
-> T-cellen met TCR's eliminatie -> auto-immuunreacties voorkomen. Positieve selectie: proces T-cellen selectie o.b.v.vermogen reactie op MHC-moleculen
die zelfantigenen presenteren. TCR's zonder affiniteit voor MHC-moleculen worden geëlimineerd. 1. Low immuuncells 2. Verstoring thymus selectie 3.
Remming cytokine transcriptie. H10&21 Repr.Tox: repr ability (gameten&fertilizatie). Dev.tox: germcel vorming during prgncy door chem. Teratology:
malfunction | SRY->Leydig & sertolli->testo.& MIS. Fertility: the capacity to induce conception and generate off spring. Fecundity: measure of fertility-
>sperm/egg count/number of live offspring. Lower testosterone -> hypospadias: opening urethra isn’t located at tip of penis. Cryptorchidism: niet ingedaalde
testes. Meting anti-androgenic effct door Anogenital distance (AGD) -> kortere afstand bij laag testosteron. H20 EDC: exog. Subst. Die functie E alters. EATS:
estrogen, androgen, thyroid, steroidogenic. EDC->agonist, antagonist, aanpassen metabolisme/ transport/eliminatie of altering genexpressie. Parabool als
DR curve. Cholesterol -CYP450> steroïdhormonen. EDC kunnen CYP450 remmen. Hyperplasia: ^aantal vetcellen. Hypertrophy:^grootte vetcellen. DOHaD:
ongunstige omgeving in kritieke periode die leidt tot ziektes op latere leeftijd -> epigenetica. Accetylatie: DNA losser. Transgenerationale epigenetische
overerving: nageslacht ondervindt effect, zonder dat het zelf blootgesteld is. Gevoelige periode epigen: zygote->gastrula; Primordial germcell
reprogramming; gametogenesis; organogenesis. Obesegen hypothesis: mileu blootstelling in vroeg stadium -> ^vetcel prdctie -> aanleg obesitas. H23
metalen zijn solide -> hoog smeltpunt. Uitzondering is mercury (f). Metalen potentie om kationen te vormen -> lost electron. Organometallic species -> easy
over membranen en BBB. Wanneer geoxid. -> easy interact macromolec. Inorganic mercury (hydrofiel) -> nieren / organic mercury (lipofiel) -> BBB. H7
Elektrofiel=carcinogeen. Hoger in voedselketen= biomagnification. Oxidatie= -elektron. CYP450 regulatie door xenosensoren. Arom. Hydroxylatie=OH in
aromatische ring (risk elektrofiel). Glucuronidatie=add UDPGA->hydrofiel. Sulfation:add PAPS (S)->hydrofiel. Glutathione conjugation:protect tegen tox door
xnbiotc. Enzym=GST. (gal excretie) verzadiging gevaarlijk! De Vd en clearance zijn onafhankelijk van dosis. H2 Additivity= stoffen vergelijkbaar effect;
niet perse zelfde rcptr -> 1+1=2 Synergism =combi effect ^ dan som; niet prse zelfde rcptr -> 1+1=10 Antagonism=stoffen vergelijk effect; niet prse zelfde
rcptr -> 10+10=12 Potentiation=stof geen effect, maar combi wel -> 2+0=10. H15 hypertrofie:grote cellen| hyperplasie:veel celdeling. Diffusie:luchtdruk
staat stil tussen in-uitademen. MPPD->model waar deeltjes komen. Zenuwbanen geen barrière. H13 gal=cholesterol+galzuren in hepatocyten -> hierin
metabolisme. (Plaatje hieronder) IL-6 reguleert immuunrespons door rem op cyclus->ziek gevoel->ACTH(hypofyse)->cortisol->immuunsuppressie->fdbck &
activ regnratie door hepa in G1. H14 <50 kd & kationen langs glomerulus. LMP reabsorptie. Anionen uitscheiden. Angiotensine > ^BP in afferent.
Prostaglandine lower BP. Concentratie in octanol / concentratie in water > 1; logP is positief. Lipofiele stoffen hebben een positieve LogP. Bij hydrofiele
, stoffen krijg je als uitkomst <1. LogP wordt dan een negatief getal. H11 vitamine B12& foli-umzuur belangrijk voor red BC productie. B12 ook belangrijk bij
myelineschede. Agranulocytosis: impaired survival witte BC (afbraak). Hemostasis: prevent ^ bloedverlies. Thrombocytopenia: low platelets
productie/^afbraak. Stof vaak schadelijk: 3 benzeenringen naast elkaar (DNA schade); Dubbel gebonden O – amine/amide (reactief); ionization state of metal
- lading (carcinogeen)…. Chemo vaak alkylating, want groot adduct -> past niet in DNA -> lower proliferatie (ook andere cellen). H3 ATP tekort -> ^calcium
in cytoplasma. Er zijn 4 stappen: 1. Afgifte (ADME); 2.interactie doelwit (receptor, adduct); 3.cellulaire functie (celregulatie/onderhoud-ATP); 4.disrepair en
adaptatie (reparatie poging & aanpassing om lower schade). H16 BBB:lipofiel eroverheen; ATP-afhankelijk; incomplete at birth. Perifeer ZS kan herstellen;
CZS niet. Skin sensitisation Langerhans (DC) cellen in huid -> initiatie immuunrespons. Mail ph=pka+log(ionised / non-ionised) -> inverse log is 10^.
6.5=3.5+ log(i/n-i). 3=log(i/n-i). 10^3=i/n-i. Voor 1 non-ionised molecuul er 1000 ionised zijn en dus de stof niet makkelijk over het membraan heen gaat.
Tentamen: Exp uit-leggen -> in vitro/vivo? Positieve controle (bijv inhibitor); negatieve controle (verdunning alleen zonder stof); verschillende concentraties -
> is’r dose-respns curve? MOS: margin of safety = TD1/ ED99 Therapeutic index = TD50 / ED50. First-order kinetiek: meer chemical->snellere eliminatie|
zero-order kinetiek: conc beïnvloed niet de eliminatiesnelheid (transptr verzadiging bij overdosis). WC: endogeen: van nature in lichaam gemaakt. Exogeen:
in/opgeomen.
