PGO taak 1: Goed en fout MHC?
Wat is de structuur van MHC moleculen? (Hoofdstuk 6, p127)
Alle MHC moleculen delen typische structurele karakteristieken die een belangrijke rol spelen bij de
antigeen presentatie en herkenning door lymfocyten.
• Elk MHC molecuul bestaat uit een extracellulair peptide bindende groef, gevolgd door een
immunoglobuline achtig domein en een transmembraan en cytoplasmatisch domein. Klasse I MHC
molecule bestaat uit een polypeptideketen coderend voor de MHC, en een tweede, niet MHC
coderende keten waaruit klasse II moleculen bestaan. Ondanks dit verschil, is de 3D structuur
gelijkend.
• De polymorfe aminozuren van MHC moleculen bevinden zich in en dichtbij de peptide
bindingsplaats. Deze groeve wordt gevormd door opgevouwen aminozuur uiteinden van de MHC
coderende eiwitten en bestaat uit α helices die beide wanden van de groef vormen. Dit rust op
een soort bodem die gemaakt wordt uit ß sheets. De polymorfe uiteinden, wat aminozuren zijn
die bij elke MHC allel verschillen, zijn gelocaliseerd in de grond en wanden van deze groeve. Dit
deel bindt de peptiden om ze aan T-cellen te tonen. De TCR gaat hier dus een interactie mee aan
en bindt zicht eigenlijk aan de α helices van het MHC molecuul. Omdat er verschillende
aminozuren variabiliteit in dit gebied zit, binden verschillende MHCs verschillende peptiden die
dan weer door verschillende T cellen worden herkent.
• De niet-polymorfe domeinen van klasse II en klasse I MHC moleculen bevatten bindingsplaatsen
voor T cel moleculen CD4 en CD8. Deze moleculen worden tot expressie gebracht en participeren
samen met de TCRs bij het herkennen van de antigenen. Daarom worden deze moleculen ook wel
coreceptoren genoemd. CD4 bindt aan MHCII en CD8 aan MHCI moleculen. Dit is waarom CD4+
cellen dus eigenlijk antigenen gepresenteerd door MHC II herkennen, en CD8+ deze van MHCI.
1
,MHC I moleculen
Klasse I MHC moleculen bestaan uit twee niet covalent gebonden polypeptide ketens: een MHC
coderend α keter (zware keten) en een niet MHC coderend ß2-microglobuline. Ongeveer 3/4e van de
α keten is extracellulair, een kort hydrofoob stukje zit in het membraan en de terminale koolstof
residuen bevinden zich in het cytoplasma. Het aminozuur einde van de α1 en α2 segmenten van de α
keten gaan een interactie aan met een anti-parallele ß scheet. Hierdoor wordt een peptide-
bindingsgroef gevormd. Deze groef kan peptiden van 8 tot 11 aminozuren binden in een flexibele
uitgestrekte confirmatie. De uiteinden van de klasse I peptiden bindingsgroef zijn gesloten zodat
grotere peptiden niet kunnen binden. Dus als er grotere globulaire eiwitten willen binnen, moeten
deze eerst omgezet worden in fragmeten die klein genoeg zijn om om in een lineaire vorm op het MHC
te binden. De polymorfe uiteinden van de klasse I moleculen bij de α1 en α2 domeinen, zorgen voor
variatie tussen de verschillende klasse I allelen. Het α3 segment van de α keten vouwt zich in een Ig
domein welke zijn aminozuren wordt bewaard door alle klasse I MHC moleculen. Dit segment bevat
grotendeels de bindingsplaats voor CD8, maar ook een klein stuk van het C-uiteinde van het α2 domein
zorgt hiervoor. Bij het koolstof einde van het α3 segment is een stuk van ongeveer 25 aminozuren dat
het lipidenmembraan doorboort. Hierachter zitten ongeveer 30 basische aminozuren die een interacht
aangaan met de fosfolipiden hoofdjes van het lipiden membraan. Zo wordt het MHC moleculen in het
plasmamebraan vastgehouden.
De ß2 microglobuline, de lichte keten van de MHC I moleculen, wordt gecodeerd door een gen buiten
het MHC molecuul. Het gaat een niet covalente interactie aan met het α3 domein. Het microglobuline
is net zoals het α3 segment structureel gelijken op een immunoglobuline en is invariant tussen alle
MHC klasse I moleculen.
De volledige MHC I molecule is een trimeer complex bestaan uit een α keten, een ß2 microglobuline,
en een gebonden peptide. De expressie van het molecuul vraagt de aanwezigheid van al deze drie
items. De reden hiervoor is omdat de interactie van de α keten met het ß2 microglobuline
gestabiliseerd wordt door een binding van een peptide antigen in de groeve. De binding van het
peptide wordt dan weer versterkt door de ß2 microglobuline met de α keten. Omdat er peptiden nodig
zijn om de MHC moleculen te stabiliseren, en niet stabiele complexen worden afgebroken, kunnen
alleen potentieel bruikbare peptide geladen MHC moleculen op het oppervlak terecht komen.
De mens heeft drie belangrijke loci voor MHC-I moleculen die worden aangeduid als HLA-A, HLA-B en
HLA-C. Iedere locus codeert voor een ander type α keten. De meeste mensen zijn heterozygoot voor
MHC genen en kunnen daardoor zes verschillen klasse I moleculen tot expressie brengen op elke cel,
deze bevatten α ketens die gecodeerd worden door twee overgeërfde allelen van HLA-A, B en C genen.
2
,3
, MHC II moleculen
Klasse II MHC moleculen bestaan uit twee niet-covalent gebonden α polypeptiden ketens en een ß
keten. In tegenstelling tot MHC I moleculen, zijn beide ketens polymorf en gelokaliseerd op de MHC
locus. De aminozuur uiteinden van de α1 en ß1 segmenten hebben een interactie om de
bindingsgroeve te vormen. Vier strengen van de grond van de groeve en een van de α helices wanden
worden gevormd door het α1 segment. De andere vier strengen voor de grond en de tweede wand
worden gevormd door het ß1 segment. De polymorfe residuen zijn gelokaliseerd in de α1 en ß1
segmenten, in en rondom de bindingsgroeve. De meeste polymorfismen zijn te vinden in de ß keten.
De einden van de peptide bindende groeve is open, zodat peptiden van meer dan 30 aminozuren
kunnen binden. De α2 en ß2 segmenten zijn gevouwen in immunoglobine domeinen en zijn niet
polymorf (ze zijn dus voor alle MHC II moleculen hetzelfde). Deze twee segmenten vormen een ruimte
voor de binding van het CD4 molecuul. De C-uiteinden van de segmenten gaan verder in korte
verbindende regio’s gevolgd door 25 transmembraan aminozuren. In beide ketens, eindigt het
transmembraan deel in clusters van basische aminozuren gevolgd door een korte hydrofiele
cytoplasmatische staart.
Het volledige MHC II molecuul is een trimeer bestaande uit een α keten, ß keten en een gebonden
peptide; alle drie deze componenten zijn nodig voor een expressie van het molecuul op het cel
oppervlak. Dit is hetzelfde als bij MHC I moleculen.
De mens heeft drie belangrijke klasse II loci. Ze worden aangeduid met HLA-DP, HLA-DQ en HLA-DR.
De eiwitten gecodeerd door deze loci worden tegelijkertijd maar niet in dezelfde mate op het
oppervlak van de cel tot expressie gebracht. HLA-DP en HLA-DQ loci bevatten elk een functioneel α
gen dat dus codeert voor de α keten, en een functioneel ß gen dat codeert voor de ß keten. De HLA-
DR locus is gecompliceerder: deze bestaat uit één functioneel α gen maar kan 1 of twee ß genen
bevatten, ieder coderen voor een aparte ß keten.
Mensen erven dus van elke ouder:
• Eén DPA en één DPB gen coderende, respectievelijk, α en ß keten van een HLA-DP molecule
• Eén DQA en één DQB gen
• Eén DRA en twee DRB genen
Elk heterozygoot individu brengt zo zes tot achter paar klasse II MHC α en ß keten moleculen tot
expressie (een set DP en DQ, en één of twee van DR).
4
