Week 6 – genetic research
College Functionele Diermodellen (8-10-2018)
De research afdeling van de Klinische Genetica is onder te verdeling in twee
takken:
1. Neurogenetica
2. Aangeboren afwijkingen
In dit college staat het fragiele X-syndroom centraal (neurogenetische
aandoening):
In 1943 is het al voor het eerst beschreven. Het doel van vandaag is laten zien
hoe lang het kan duren tot dat je tot iets komt.
Waarom heet het het fragiele X-syndroom? Op het onderste stukje van het X-
chromosoom zit een afwijking.
Kenmerken fragiele X-syndroom:
• Ontwikkelings- en gedragskenmerken
o Verstandelijke beperking
o Autisme
o Hyperactiviteit
o Epilepsie
o Macroorchidisme (vergrote testes)
• Uiterlijke kenmerken
o Lang smal gezicht
o Forse kin
o Relatief grote en afstaande oren
Prevalentie: 1/4000 vrouwen, 1/6000 mannen. Het is de meest voorkomende
vorm van verstandelijke beperking.
Het FMR1 gen ligt op het puntje van de ene arm van het X-chromosoom. De
fragiele side komt van de CGG-herhaling (daar ligt het foutje/de mutatie).
Normaal hebben mensen <55 herhalingen van dat CGG-deel. Mensen met
fragiele X hebben een verlengde CGG-repeat. Hoe langer de repeats, hoe
instabieler ze worden. Als hij meer dan 200 CGG-repeats zijn dan wordt er geen
RNA meer gemaakt en daardoor ook geen FMRP-eiwit meer gemaakt.
Bij meer dan 200 CGG is er sprake van het fragiele X – fenotype, dan is er
sprake van het fragiele X -syndroom.
,Diagnostisch testen kan met haren, want die mensen kunnen vaak
niet tegen bloedprikken. Je kan het FMRP-eiwit in de haarwortel
aankleuren met rood/bruin, als je het dan niet hebt dan is je bloed
dus rood/bruin, heb je de mutatie wel, dan niet (want je hebt dat
eiwit niet). Mensen met de ziekte kunnen het eiwit niet aanmaken
(door de CGG repeats → afwijking in FRM1 gen → geen FMRP-eiwit
aangemaakt), dus het eiwit is niet te zien in de haarwortel bij
patiënten van dit syndroom.
Plaatje:
- Boven = controle: FMRP+
- Onder = volledige mutatie: FMRP-
Functionele genetica:
- Forward genetics
o Fenotype → gen
- Reverse genetics
o Gen → fenotype
,Bestuderen van de functie van een (ziekte)gen
Bestudering van genfunctie kan met:
• In silico analysering (achter de computer/latop: wat is al bekend over
het gen, vergelijkbare genen, wat voorspellen we er over, heeft de mutatie
inderdaad invloed op het eiwit)
o Je ziet de CGG-repeat, die net voor het coderende stukje zit.
• Humaan brein
o Met scans (MRI, PET) kijken bij levende personen, welke gebieden
actief zijn
o Na het overlijden (post mortem) in de hersenen kijken wat er aan
de hand is/was, door gebruik van kleuringen, bij fragiele X zie je in
de hersenen nu opnieuw geen FMRP-eiwit. Mensen kunnen daarom
hun hersenen doneren aan de wetenschap.
▪ Nadeel: postmortem is altijd het eindstadium van het
ziektebeeld, je ziet het verloop niet van het ziekteproces
• Celkweek systeem (in vitro)
o Je neemt een huidbiopt (neem een huidcel), herprogrammeert het
tot stamcel en maakt er alles van wat je wil (elke soort lichaamscel
is mogelijk)
o Beperking: celkweek is geen complex meercellig organisme
• Diermodellen (muis, zebravis, worm, etc.)
o Verschillende dieren gebruikt, de een lijkt wat meer op de mens, de
ander plant snel voort, etc. Elk dier heeft een eigen voordeel (bijv.
lange axonen, snelle voortplanting). De dieren worden gebruikt om
een mutatie na te bootsen.
o De muis is populairste proefdiermodel, want:
▪ Hoge homologie met humaan genoom (99% van alle
muizengenen is ook aanwezig in het humane genoom)
▪ Eenvoudig om gen expressie te manipuleren (stukje DNA er
in zetten en uit halen)
▪ Inteelt lijnen (genetisch identiek)→= er is weinig variatie
tussen de muizen
• Nadeel: muizen vaak gebruikt in preklinisch onderzoek
naar bijvoorbeeld medicatie, maar de mens is niet
genetisch identiek dus dan blijkt vaak dat het eigenlijk
helemaal niet zo goed werkt
, Functie van zenuwcellen
• Zenuwcelen geven in de hersenen signalen door
aan elkaar. Communicatie gaat met chemische
stofjes.
• Signaaloverdracht vindt plaats in de synaps. Hoe
meer communicatie, hoe sterker de synaps
(groter). Hoe sterker de synaps, hoe meer
communicatie er kan plaatsvinden (versterkend
effect). Hoe breder de synaps wordt, hoe meer
receptoren er komen.
• Andersom geldt dit ook. Als er geen contact
plaatsvindt, dan wordt de synaps langer en zwakker en wordt contact ook
steeds moeilijker. Als de synaps zwakker wordt, verdwijnen de receptoren
binnen de synpas, waardoor hij langer en zwakker wordt.
Het FMRP-eiwit speelt een rol in de sterke van de synaptische contacten. Het kan
zorgen voor verstoorde signaaloverdracht, wanneer dit gen ontbreekt.
FMRP krijgt signaal om naar de kern te gaan (NLS), gaat daar interactie aan en
vormt pakketje met RNP, gaat dan de kern weer uit door signaal (NES). Het gaat
door de dendriet en het pakketje wordt afgeleverd in de synaps.
In zowel de synaps als in de kern van de cel vindt eiwitsynthese plaats.
