Samenvatting Klinische Genetica
Algemene inleiding:
Celdeling:
• Mitose:
- = vorming van 2 dochtercellen (4n) uit een diploïde cel met 46 chromosomen (2n)
naar 2 diploïde dochtercellen met 46 chromosomen (2n)
- Fasen:
* Interfase: DNA verdubbeld à identieke DNA streng= chromatiden
* Profase: spiraliseren en condenseren= korter en dikker, kernmembraan verdwijnt en
2 spoel figuren gevormd (=spindels) er vormen microtubuli hechten aan centromeren.
* Metafase: chromosomen verschuiven naar midden van cel= equatoriaal vlak
* Anafase: ze worden naar pool getrokken
* Telofase: decondenseren en despiraliseren, vorming 2 nieuwe kernmembranen en
verdeling cytoplasma, ontstaan 2 diploïde dochtercellen
• Meiose:
- = het proces waarmee diploïde cellen met 46 chromosomen gereduceerd worden tot
haploïde cellen= geslachtscellen met 23 chromosomen
- Bestaat uit Meiose I en II:
- Meiose I:
* Interfase I: DNA verdubbeld à zuster chromatiden ontstaan
* Profase I: spiraliseren en condenseren= korter en dikker, en ze paren met hun
homologe chromosoom, de X en Y paren ook samen, de chromatiden van de
chromosomen overkruisen elkaar= chiasmata à uitwisselingen tussen
chromosomen= crossing over
* Metafase I: chromosomen verschuiven naar midden van cel= equatoriaal vlak
* Anafase I: ze worden naar pool getrokken
* Telofase I: decondenseren en despiraliseren, vorming 2 nieuwe kernmembranen en
verdeling cytoplasma, ontstaan 2 diploïde dochtercellen
- Meiose II:
* Lijkt op de mitose
* Begint= interfase II: geen replicatie van DNA nodig à de chromosomen bestaan al
uit 2 chromatiden
* Profase II: spiraliseren en condenseren
* Metafase II: spoelfiguren vormen en chromosomen komen in equatoriaal vlak
* Anafase II: zusterchromatiden worden gescheiden en naar de polen getrokken à
chromosomen zijn nu niet identiek maar combinaties van originele chromosmen
* Telofase II: decondenseren, despiraliseren en vorming nieuwe kern en
celmembranen
à Eind van de Meiose: 4 haploïde dochtercellen met elk 23 chromosomen ontstaan uit
een diploïde cel met 46 chromosomen
Normaal:
• Vrouw: 46,XX
• Man: 46,XY
Mutaties:
• Deletie
• Duplicatie
• Inversie
• Insertie
• Translocatie:
- = verplaatsing van een DNA-segment van het ene
chromosoom verplaatst naar een ander chromosoom
, - Verschillende soorten:
* Reciproque translocatie: beide chromosomen wisselen fragmenten uit
* Robertsoniaanse translocatie: twee lange armen (q) versmelten samen en de twee
korte armen (p) gaan verloren bij de acrocentrische chromosomen (13, 14, 15, 21 en
22)
* Gebalanceerd: drager heeft geen verschijnselen want de hoeveelheid coderende
chromosomen is normaal
* Ongebalaceerd: drager heeft wel verschijnselen want vorm is een trisomie of
monosomie à miskraam, foetale sterfte of aangeboren afwijking
Chromosoomafwijkingen:
Syndroom: Chromosomen:
Turner syndroom 45,X
Klinefelter syndroom 47,XXY
Niet-erfelijke vorm van DS 47,XX,+21
Erfelijke vorm van DS 46,XX,der(14:21)(q10;;q10)+21
Ongebalanceerde robertoniaanse translocatie 46,XX,der(13:21)(q10;;q10)+21
Ongebalanceerde reciproke translocatie 67,XY,der(5)t(2,5)(q21;;q31)mat
Gebalanceerde robertoniaanse translocatie 45,XX, der(13;;21)(q10;;q10)
Gebalanceerde reciproke translocatie 46,XX,t(2,5)(q21;;q31)
Mozaïk trisomie 21 46,XY,[15]/47,XY+21[5]
Triploïdie 69,XXY
Levensvatbaarheid:
• Trisomie 16 niet levensvatbaar
• Klinefelter (XXY-gebonden), Syndroom van Patau (13), Syndroom van Edwards (18),
Turner syndroom (X-gebonden) wel levensvatbaar
Triploïdie:
• = chromosoom afwijking waarbij 3 ipv 2 haploïde sets chormosomen aanwezig zijn in
elke celkern à mensen heeft dus niet 46 maar 69 chromosomen
• Gevolg: niet met leven verenigbare aangeboren afwijkingen
• Paternale triploïdie= wanneer extra set afkomstig is van vader 90% à ontstaat door:
- Dispermie
- Nondysjucntie in meiose 1
Er is sprake van een dikkere placenta, een hoger maternaal serum hCG MoM als PAPP-
A en een lage maternale serum PAPP-A MoM
• Maternale tirploïdie= wanneer extra set afkomstig is van moeder, er is sprake van kleine
tot normale placenta
,Termen bij dysmorfologie:
• Schedel/nek:
- Microcephalie= kleine omvang schedel
- Macrocephalie= grote omvang schedel
- Brachycephalie= afgenomen voor-achterwaartse schedel afstand
- Dolichoceohalie= toegenomen voor-achterwaartse schedel afstand
- Frontal bossing= boller voorhoofd
- Holoprosencephalie= het niet scheiden van linker- en rechter hersenhelft
- Webbed neck= korte brede nek
• Mond en kin:
- Retrognatie= onderkaak naar achteren
- Micrognatie= kleine onderkaak
- Prognatie= onderkaak naar voren (centenbakkie)
- Macrodontie= grote tanden
• Oren:
- Crumpled ear= gekreukeld oor
- Pre-auriculaire pits= mini gaatje voor oor
- Bijoortje= flubbeltje op plek van pre-auriculaire pit
• Ogen:
- Heterochromie= 2 verschillende kleuren ogen
- Hypertelorisme= ogen staan ver uit elkaar
- Hypotelorsme= ogen staan dicht bij elkaar
- Telecanthus: ogen niet per se ver uit elkaar, maar binnenste oogleden wel ver uit
elkaar waardoor je weinig oogwit ziet
- Epicanthus: van die plooitjes bij de ogen, inversus= als het van beneden naar boven
loopt komt weinig voor
- Upslanting= buitenste ooghoeken omhoog
- Downslanting= buitenste ooghoeken omlaag
- Coloboom= sluitingsdefect kan van iris of ooglid zie plaatjes
- Strabisme= scheel zien
- Esetropie= ogen staan naar binnen
- Myotropie= ogen staan naar buiten
- Synofiis= monobrow
- ectopia lentis (= lens luxatie)
• Thorax:
- Pectus excavatum= ingedeukte borstkas
- Pectus carinatum= uitgedeukte borstkas
- Scapula alata= uitstekend schouderblad
• Extremiteiten:
- 4e vingerlijn= 2 lijnen over hand gefuseerd
- Polydactylie= > 10 vingers en/ of tenen
- Syndactylie= tenen of vingers aan elkaar gefuseerd
- Arachnodactylie= abnormaal lange en slanke vingers
- Brachydactily= korte vingers en/ of tenen
- Ectrodactylie= ontbreken van vingers à krabbenhand/ lobsterhand
- Clinodactylie= kromme pink
- Postaxiale polydactily= vinger of teen te veel aan zijde van pink of kleine teen
- Rocker bottom feet= prominente hak en hiel
- Sandal gap= grote ruimte tussen grote teen en andere teen
• Huid:
- Cutis laxa= slappe huid in plooien hangend
- Lentigines= soort grote, donkere sproeten vanaf 4-5 jarige leeftijd
• Geslachtsdeel:
- Cryptorchisme= testikels liggen niet in scrotum
, - Macro-orchidisme= abnormaal grote testes
• Overig:
- Albinisme= witte haren en blauwe ogen
- Hyperlaxiteit= eigenschap van gewrichten met verhoogde bewegenlijkheid
Hoorcollege 4: Bloedgroepantagonismen
Inleiding:
• Bloedgroep= classficiatie van bloed à bepaald door aanwezig zijn van antigenen op
buitenkant van celmembraan
• Indeling van bloedgroepen à 285 antigenen in verschillende systemen gebruikt
• Bloedgroep= eiwit of eiwit met suiker in de wand van de rode bloedcel à zit in
plasmamembraan
• Onderscheid:
- LFA= laagfrequente antigenen: komen weinig voor
- HFA= hoogfrequente antigenen: komen vaak voor vb. AB0, rhesus (D, C, E)
à Als patiënt antistoffen tegen HFA heeft is dat groot probleem!
AB0-systeem:
• Ontstaan: een gen codeert voor een enzym dat een bepaalde substantie (H), omzet in A,
B of H à gen is dus niet direct eiwit.
A (42%) B AB 0 (46%)
Antilichamen in Anti-B Anti-A Geen Anti-A en Anti B
plasma
Antigenen op A antigeen B antigeen A en B antigeen Geen
rode bloedcel
Bloedtransfusie:
Ontvangen van: A en 0 B en 0 A, B, AB en 0 0
Geven aan: A en AB B en AB AB A, B, AB en 0
à Antigen (= stof die lichaam binnendringt) maken wij antistoffen/antilichamen tegen à
antigeen vormt prikkel tegen vorming antistoffen
• A- en B- antigenen zijn in grote aantallen aanwezig op membraan erytrocyt à die
presenteren continue aan afweercellen dat als ze die tegenkomen dat ze die niet moeten
aanvallen à ze hebben dus antistoffen in het plasma (IgM en IgG) tegen de andere.
• Pasgeborene:
- Heeft nog geen A- en B-antigenen à nog niet definitieve bloedgroep te bepalen
- Pas na halfjaar tot jaar à dan is kind zelf in staat antistoffen te maken
• Normaal gesproken: lichaam maakt pas antistoffen als het met antigeen in aanraking is
geweest à bij AB0-systeem echter: E. Coli in darm draagt antigenen bij zich die lijken op
A en B à hierdoor kunnen er al problemen ontstaan bij eerste transfusie
• IgM anti-A en anti B:
- = natuurlijke antistoffen à ze zijn altijd aanwezig ook als het antigen ontbreekt
- Wanneer ze ontbreken: immuunsysteem stoornis
- Deze anti-stoffen veroorzaken hemolytische transfusiereacties (IgM intravasculaire
hemolyse) als iemand verkeerd bloed krijgt.
Rhesusfactor:
• Veel verschillende soorten: D, C en E à meest voorkomend D
• 2 vormen:
- Rhesus-positief= DD of Dd
- Rhesus-negatief= dd
• Zwangerschap probleem:
- Als moeder rhesus negatief is, en vader rhesus positief à dan kunnen ze een kindje
krijgen met rhesus negatief (dd) of rhesus positief (Dd).
, - Als het kind rhesus positief is à moeder gaat antistoffen aanmaken tegen bloed van
haar eigen kind à baby’s krijgen bloedarmoede
- Let op: is pas bij de tweede zwangerschap een probleem omdat IgM niet over
placenta heen kan. Als er bij eerste zwangerschap foetomaternale bloedtransfusie is,
gaat de moeder IgG anti-D maken. Dit gaat nog niet snel genoeg om problemen voor
het eerste kind te zorgen. Bij tweede zwangerschap dus wel problemen.
- Behandeling: screenen: als vrouwen D- zijn à Behandeling= antiD à antistof tegen
antigeen tegen het kind (je dekt af tegen de moeder dat ze geen respons geeft)
Bloedgroep bepaling;; 2 manieren:
• Forward grouping:
- Werking: aan volbloed van patiënt wordt anti- A of anti-B toegevoegd om te kijken of
het klontert à antigen aantonen of uitsluiten
- Resultaat:
* Bij bloedgroep 0 geen klontering, welke je ook geeft
* Bij bloedgroep A klontering als je anti-A geeft
• Reverse grouping:
- Werking: plasma van patiënt wordt toegevoegd aan bloed van donoren met bepaalde
bloedgroep om te kijken of de patiënt ook complementaire antistoffen heeft
- Let op: bij pasgeborenen kan wel normale groep worden bepaald, maar niet reverse
à je doet het altijd allebei à het is een dubbel check
Overige klinische irregulaire antistoffen:
• = Rhesus, Kell, Duffy, Kidd, MNS antigenen/ antistoffen
• Deze zijn klinisch relevant à hierop wordt gescreend in voorbereiding bloedtransfusie
• Klinische relevantie hangt af van:
- Optimale reactietemperatuur
- Vermogen om complement te activeren
- IgG subklasse (1 en 3 gevaarlijker dan 2 en 4)
- Specificiteit
• Positieve screening wordt gevolgd door identificatie
• Screening werkt zo:
- 3 potjes met erys samen stoppen met de antistoffen
- Dat kan je aflezen op een kaart à als iets positief is ga je verder uitzoeken
- Dan ga je van 3 potjes naar 11 potjes
à Duurt lang en kost tijd
Bloedtransfusie:
• Bloedtransfusie= het inbrengen van lichaamsvreemd materiaal, het is een risicovolle
handeling à grondlegger: Karl Leinsteiner
• ‘Een bloedtransfusie moet nooit gegeven worden tenzij het risico waard is.’
• Aanvragen:
- Gaat volgens ‘type & screen’ principe
- = 2x in 2 onafhankelijk afgenomen monsters bloedgroep- en antistofscreening
- Wat heb je nodig:
* Bloedgroep en antistofscreening 2x bepaald in 2 onafhankelijke afgenomen
monsters à wisseling van patiënten + veiligheid
* Antistof screening negatief
• Kruisproef:
- Wel doen wanneer:
* Patiënten die irregulaire antistoffen hebben
* Neunoaat tot 3 maanden (van moeder)
* Ontvangers van intra-uterine transfusies
, * Ontvangers van transplantaten van gevasculariseerde organen tot 3 maanden
* Patiënten na allogene beenmergtransplantatie
- Let op: kruisproef kost tijd
- Kruisproef is op basis van 2 bepalding 72u geldig à gebaseerd op tijd om antistoffen
te bepalen
• Spoed:
- je geeft 0 D- ongekruist à patiënt kan dus antistoffen hebben tegen irregulaire
antigenen
- Gevolg: kan wel problemen geven à risico-inschatting maken vb. groot verschil kind
met blanco vg en oude vrouw met in vg veel operaties en veel kinderen
• Tabel spoedbloedaanvraag:
- Bloedgroep onbekend: selecteer bloedgroep 0 rhesus-D-negatieve ery’s
- Bloedgroep 1x bekend: verschilt man vrouw à bij man identieke ery’s bij vrouw
hetzelfde als hierboven
- Bloedgroep 2x bekend;; geen discrepanties: bloedgroep AB0 en rhesus-identieke of
(compatibele erytrocyten)
Weetjes:
• Bombay bloedgroep= genafwijking à maken geen H à ook geen vorming bloedgroep A
of B à geen enkele antigen à als ze 1x transfusie hebben gehad maken ze antistoffen
tegen alles à hierna geen bloedtransfusie meer
• Antistof tegen H à komt eigenlijk nooit voor, tenzij iemand auto-antistof heeft
Hoorcollege 8: Het humane genoom & genoomdiagnostiek (1)
Opbouw van het humane genoom:
• Genoom= het totaal van genetische informatie
• Mens: 23 paren van twee chromosomen à waarvan: 44 autosomen en 2
geslachtschromosomen
• Nummering gebaseerd op lengte à chromosoom 1 grootst, chromosoom 22 kleinst
• Op chromosomen liggen genen die coderen voor erfelijke eigenschappen
• Genoom bevat 20.000 genen (bestaan weer uit intronen en exonen)
- Exonen: coderen voor uiteindelijke eiwitten
- Intronen: worden eruit gehaald door splicing (bij omzettig pre-MRNA in MRNA)
à Slechts 1-2% van het genoom codeert voor eiwitten
Genetische code
• DNA bevat bouwplan voor het hele menselijke lichaam in een 4 lettercode à ATGC
• DNA opgebouwd uit dubbele helix à base paren (TA en GC) vormen genetische code:
tripletten à worden codons à coderen voor aminozuur à maken samen eiwit
• DNA blijft altijd in de kern, mRNA kan het cytoplasma in à daar kan het ribosoom mRNA
aflezen en een eiwit maken door verschillende aminozuren aan alkaar te koppelen met
behulp van tRNA.
• Ziektes à vaak veroorzaakt door: combinatie genetische + omgevingsfactoren
Variaties in het humane genoom:
• Het genoom van een individu bevat miljoenen variaties à grootste deel: geen
consequenties
• Natuurlijke of normale variatie= polymorfisme à geen effect op ziek zijn of gezond zijn
• Pathogene mutaties: variaties in het genoom die bepaalde erfelijke ziekten veroorzaken
• Verschillende soorten mutaties
,Overervingspatronen:
• Mendeliaans-overervend (monogeen):
- Autosomaal dominant (links)
- Autosomaal recessief (rechts)
- Geslachtsgebonden à vooral jongetjes
• Non-mendeliaans-overervend (heterogeen):
- Complexe erfelijke ziekten (multifactorieel) vb. BRCA 1 en BRCA 2
- Mitochondriaal overervende ziekte à vrouwelijke lijn
- Aandoeningen/ genen met ‘genomic imprinting’ à epigenetische modificaties,
methylerinsafhankelijke ziekten (aan- of uitzetten van bepaalde genen)
à Autosomaal is dat het op een van de 22 autosomen zit.
Genoomdiagnostiek:
• = Opsporen en interpreteren van numerieke en structurele variatie in het humane
genoom
• Detecteren van het complete spectrum van variatie in het genoom:
- Chromosomale afwijkingen (numeriek/ structureel)
- Grote deleties, inserties, copy number variations
- Repeatexpansies
- Puntmutaties, single nucleotide variations
• Verband leggen tussen genotype en fenotype à dus klopt het wat je ziet in DNA met wat
je ziet bij patiënt à dus erfelijkheidsvragen beantwoorden
• Bruikbare technieken:
1. Microscopisch: karyotypering, bandering, DNA probes (FISH)
2. Moleculaire cytogenetica: array-CGH, SNP-array
3. DNA sequencing: sanger, NGS, WES, WGS
1. Microscopisch:
• Karyotypering:
- Oudste techniek
- Je geeft chromosomen weer in een karyogram
- Wat kan je zien: grote chromosoom-afwijkingen à aantal of vorm
• Bandering:
- Met kleuring kunnen bandenpatronen op chromosomen in beeld worden gebracht
- Wat kan je zien: structurele afwijkingen op kleinere schaal
• FISH (DNA probes):
- Het speciefiek aankleuren van specifieke gebieden op het chromosoom à als de
juiste probes worden gebruikt kunnen stukken chromosoom worden gelabeld en kan
worden gekeken of die op de goede plek liggen
- Indicatie:
* Zeer geschikt voor detecteren translocaties
* Chromosoom onderzoek embryo’s à dit gaat nml snel en je hoeft niet te wachten
om cellen in kweek te brengen
2. Moleculaire cytogenetica:
• = basenvolgorde bepalen à Door: iedere bouwsteen (ATCG) heeft specifieke kleur en dit
weergeven in een grafiekje
• Array-CGH:
- = comperative genomic hybradization à sequentie vergelijken met referentiegenoom
à kijken of patiënt te veel of te weinig van bepaald stuk DNA heeft
- Indicatie: detectie van verlies of duplicatie van stukken DNA, maar niet voor
gebalanceerde veranderingen.
• SNP-Array:
- Indicatie: polymorfismen opsporen
, - SNP= meest voorkomende variatie in het genoom à 1 nucleotide is veranderd
- Met fluorescente probes kan een heel hoge resolutie deleties en dubplicaties worden
opgespoord door te kijken hoe de verhouding van DNA in de patiënt is ten opzichte
van een normaal referentiegenoom
- Je kan hierdoor ziekteloci identificeren als er gebieden zijn met veel variaties
3. DNA sequencing:
• = Het hele genoom bepalen
• Sanger:
- Je doet: gericht aflezen van basenvolgorde van een klein stukje DNA
- Nadeel: beperkte capaciteit
• NGS:
- = next generation sequencing)
- Je doet: van meerdere stukjes DNA tegelijkertijd de basenvolgeorden aflezen
- Nadeel: heel veel data genereren wat voor verwarring kan zorgen
• WES en WGS:
- = whole exome sequencing en whole genome sequencing
- Het een is dus alleen de exonen, het andere is het hele genoom
Erfelijkheidsonderzoek:
• Verloop onderzoek: bloed wordt afgenomen van indexpatiënt (probandus) à hieruit DNA
geïsoleerd à genetische informatie in kaart brengen m.b.v. hierboven besproken
technieken à hier wordt rapport van gemaakt en dit wordt met ouders besproken à dan
kan nieuwe cyclus geven dat blijkt dat hij drager is dus andere familieleden ook
onderzoek moeten doen.
• Uitslagtermijnen:
- Nieuwe patiënt (familie): bevestiging/ uitsluiting klinische diagnose à max 10 weken
- Lid van bekende familie, mutatie bekend: dragerschap bepaling à max 4 weken
- Prenatale diagnostiek à max 3 weken
- Complexe genetische diagnostiek (vb. WGS) à 16 weken
• Toekomst:
- Er is steeds verdere uitbreiding van de mogelijkheden van genetisch onderzoek
- Het aantonen van genetische variaties wordt ook steeds sneller en goedkoper
- Interpretatie van genoomvariatie is vaak complex
• Genoomdiagnostiek= detectie, interpretatie en classificatie à 5-klassensysteem:
1. Klinisch niet-relevant
2. Waarschijnlijk klinisch niet-relevant
3. Onbekende klinische relevantie= VUS/VOUS (variant of unknown significance) ß is
de lastigste van de 5
4. Waarschijnlijk pathogeen
5. Pathogeen
Veranderende positie van het genetisch onderzoek in de zorgketen:
• Genetisch onderzoek komt steeds meer in het behandeltraject à het liefst wil je het
toepassen in diagnostisch traject= genome-first benadering
• Kort geleden alleen nog gebruikt bij zeldzame monogenetische ziekten, nu ook
toepassing bij veel voorkomende complexe aandoeningen of personilized genetics=
erfelijkheidsadvies op maat
Hoorcollege 9: Het humane genoom & genoomdiagnostiek (2)
Consult van klinisch geneticus:
• Bestaat uit: genetische voorlichting/ advisering op het gebied van erfelijke en/of
aangeboren afwijkingen à let op: aangeboren is anders dan erfelijk vb. Huntington is
erfelijk maar merk je pas op 40e levensjaar dus niet aangeboren
,• Staf bestaat uit: klinisch genetici, genetische consulten, maatschappelijk werk,
genealoog, analisten, klinisch cytogenetici, klinisch moleculair genetici
• Patiënten populatie:
- Patiënten met zelf (mogelijke) erfelijke aandoening
- Patiënten met (mogelijke) erfelijke aandoening in de familie
- Mensen met vragen over de oorzaak en erfelijkheid van verschijnselen
- Bloedverwantschap tussen (aanstaande) ouders
• Inzetten van klinische genetica bij:
- Prenatale diagnostiek
- Syndroomdiagnostiek/ dysmorfologie
- Oncogenetica (BRCA)
- Neurogenetica (epilepsie, neuromusculaire ziekten)
- Cardiogenetica (cardiomyopathieën, aneurysma)
• Indicaties genetic counseling:
- Diagnostiek bij vermoede genetisch syndroom
- Onderzoek monogene of chromosomale oorzaak van aandoeningen
- Stamboomonderzoek en familieonderzoek
- Voorlichting ziekteverschijnselen en erfelijke aspecten
- Begeleiden bij keuzes rondom reproductie en presymptomatisch onderzoek
• Genetische diagnose belangrijk voor:
- Verklaring en naamgeving
- Beperking diagnostisch circuit
- Prognose, behandeling en begeleiding
- Herhalingsrisico (ouderpaar, kind, familieleden)
- Reproductieve counseling (prenatale of pre-implantatie genetische diagnostiek)
- Lotgenootcontact
Werkwijze van een klinisch geneticus:
• Er zijn veel losse puzzelstukjes waar informatie uit verzameld kan worden: medische
gegevens patiënt, stamboomonderzoek, familiegegevens, anamnese, genealogie,
consqnguïen, lichamelijk onderzoek, genetische diagnostiek, aanvullen onderzoek/
consult andere specialist
• Hieruit kan genetici 4 diagnosen stellen:
- Chromosoom
- Monogeen
- Multifactorieel
- Sporadisch= niet erfelijk
• Uitslagen genetisch onderzoek:
- Genetische afwijking die duidelijk de oorzaak is à bekend klinisch beeld +
pathogene afwijking
- Genetische afwijking die duidelijk de oorzaak is maar met gereduceerde penetrantie
- Genetische afwijking die slechts deel de verklaring is à risicofactor
- Genetische afwijking die niet de oorzaak is, maar wel medische gevolgen heeft à
toevalsbevinding
- Onduidelijke bevinding
- Normale uitslag à andere genetische oorzaak? Methyleringsafwijking?
• Toevalsbevindingen – categorieën:
A. Beïnvloedbaar, komt tot uiting op kinder leeftijd
B. Beïnvloedbaar, komt tot uiting op volwassen leeftijd
C. Niet beïnvloedbaar
D. Alleen drager (dus bij persoon zelf geen ziekte, maar wel bij toekomstige kinderen)
Terugkoppelen:
- Categorie A moet je altijd bespreken
- Categorie B wel bespreken, tenzij ze hierover niet geïnformeerd willen worden
, - Categorie C en D à niet met ouders bespreken
• Frequente syndromen: 22q11deletie, Noonan, neurofibromatose type 1
• Toekomst:
- Vroeger: altijd fenotype-eerst aanpak= syndroomherkenning
- Tegenwoordig: bij herkenbaar fenotype gericht onderzoek
- Toekomst: genotype-eerst aanpak= reverse phenotypics
Hoorcollege 10: Introductie in de dysmorfologie
Dysmorfologie= abnormale vormen en kennis daarvan
Verschillende mechanismen die hiertoe kunnen leiden à classificatie congenitale
afwijkingen op basis van embryologie:
• Malformatie= vanaf begin afwijking in het genoom die leidt tot een afwijkende
ontwikkeling vb. schizis, spina bifida, VSD, polydactilie
• Disruptie= genoom is normaal, maar ergens in de
embryogenese vindt een event plaats waardoor
orgaan beschadigd raakt of niet helemaal goed
wordt aangelegd à kan na geboorte niet herstellen
vb. amniotic band die ledematen afknelt
• Deformatie= genoom is normaal, maar leidt tot
mechanische invloed tijdens zwangerschap of
bevalling tot vormveranderingen die zichtbaar is na
geboorte à kan na geboorte nog herstellen vb.
schedeldeformatie tgv passage door geboorte
kanaal en klompvoet
• Dysplasie= genetische afwijking die de rest van het
leven last blijft geven en wordt erger in de loop van
het leven vb. metabole stapelingsziekte,
cystenieren
Major vs. minor anomalie:
• Major anomalie= grote aangeboren afwijkingen waar je last van hebt, waar je
behandeling voor nodig hebt
- = invloed op lichamelijke gezondheid/ psychisch welbevinden
- Zichtbaar: schisis, anusatresie, craniosynostose (vergroeiing schedelnaden)
- Niet zichtbaar: hartafwijking, galgangatresie
• Minor anomalie= uiterlijke kenmerken die we niet zien als grote aangeboren afwijking,
maar die ons clue geven of er meer aan de hand is.
- = over algemeen geen (grote) invloed lichamelijk/ psychisch welbevinden
- Hypertelorisme, bifide uvula, epicanthus, ptosis, upslant/ downslant ogen
• Belang minor anomalie:
- Signaal functie: aantal minor anomalieën à grotere kans major anomalie
- Syndroomdiagnostiek
Syndroom:
• = patroon van meerdere (aangeboren) afwijkingen/ verschijnselen, met waarschijnlijk
dezelfde onderliggende oorzaak
• Combinatie van uiterlijke kenmerken, verschillende aangeboren afwijkingen die vaak
dezelfde oorzaak hebben à oorzaak kan erfelijk zijn of extrinsieke factoren (vb. FAS=
foetaal alcohol syndroom)
• Degene die moeilijk herkenbaar zijn à klinisch geneticus inschakelen
